儿童哮喘患者屋尘螨变应原集群免疫治疗与常规免疫治疗起始阶段的安全性

孙月眉，刘丽萍，邢海燕，贺 宁，田丰英，丁 娟，唐宁波264000烟台，青岛大学附属烟台毓璜顶医院变态反应科

变应原免疫治疗 (allergen immunotherapy，AIT)是改变变应性疾病自然进程的对因治疗方法，其安全性和有效性已经大量临床研究得到证实［1-2］。在儿童支气管哮喘和变应性鼻炎患者中，尘螨过敏是最常见的原因。在常规使用吸入糖皮质激素等药物控制的前提下，使用AIT可以缩短吸入糖皮质激素的疗程及减少用药剂量。常规屋尘螨变应原皮下特异性免疫治疗初始方案是每周注射1次，15周达到维持剂量。相对于常规免疫治疗，集群免疫治疗是每周治疗1次，每次注射1～3针，7周达到维持剂量。集群免疫治疗能有效地缩短剂量累加阶段治疗的时间。目前关于集群免疫治疗儿童哮喘的安全性国内外研究较少。本研究对2013－2015年毓璜顶医院变态反应科分别进行常规和集群屋尘螨变应原皮下特异性免疫治疗的84例屋尘螨过敏的哮喘患儿或变应性鼻炎伴哮喘患者的临床资料进行回顾性分析，将两种脱敏方案在治疗起始阶段发生的局部不良反应 (local adverse reactions，LRs)和全身不良反应 (systemic adverse reactions，SRs)进行对比和分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年1月至2015年12月烟台毓璜顶医院变态反应科门诊治疗84例临床诊断哮喘或变应性鼻炎伴哮喘患者的临床资料，患者年龄5～18岁，平均年龄8.9岁。其中55例接受了常规脱敏疗法，29例接受了集群脱敏疗法，两组间患者的性别比、年龄、身高的差异均无统计学意义 (均P＞0.05)。患者均已接受过规律吸入糖皮质激素药物等治疗，达到哮喘完全控制1个月以上，肺功能检查1s用力呼气容积 (forced expiratory volume in one second，FEV1)、最大呼气流量(peak expiratory flow，PEF)在预计值的80%以上。在使用免疫治疗的同时，继续进行吸入糖皮质激素及鼻用糖皮质激素的治疗，诊断和病情严重程度分级符合中华医学会儿科学分会呼吸学组儿童支气管哮喘诊断与防治指南 (2008年修订)标准［3］。全部病例经变应原皮肤点刺试验 (采用德国默克公司生产过敏原点刺液)为屋尘螨、粉尘螨过敏，其中以屋尘螨过敏为主。屋尘螨过敏原点刺试验均为++++，两组84例患者血清屋尘螨特异性IgE(sIgE)(UniCAP250，瑞典Pharmacia公司)检测均高于3.5 kUA/L。

1.2 方法

1.2.1 患者的治疗情况:采用标准化屋尘螨变应原提取液 (丹麦ALK-Abello生产)，常规免疫治疗方案起始阶段为:以20 SQ-U为起始剂量，每周按照以下剂量递增:20、40、80、200、400、800、2 000、4 000、8 000、10 000、20 000、40 000、60 000、80 000、100 000 SQ-U，共注射15周 (15次)，达到最高维持剂量。集群免疫治疗方案起始阶段为:以20 SQ-U为起始剂量，每周就诊1次，第1次注射3针，剂量分别为20、100、1 000 SQU;第2、3、4、5、6次每次注射2针，剂量分别为 2 000、4 000 SQ-U;5 000、10 000 SQ-U;10 000、20 000 SQ-U;20 000、40 000 SQ-U;40 000、60 000 SQ-U;第7周注射1次，剂量为100 000 SQ-U，达到最高维持剂量，注射14次达到最高维持剂量。前6周每次注射2～3针时两次注射间隔2 h，注射后观察2 h。第7周注射1针，注射后观察30 min。

1.2.2 治疗的安全性评估:患者每次注射后至少留观30 min，并记录注射后出现的不良反应。不良反应分级标准参考欧洲变态反应临床免疫学会推荐的不良反应分级及治疗指南［4］，LRs为注射局部的不良反应，包括风团、红晕、硬结、皮疹、瘙痒。SRs指发生在注射局部以外的任何症状:0级:无症状或非特异性症状;Ⅰ级 (轻度):局部荨麻疹、鼻炎或轻度哮喘 (PEF自基线下降＜20%);Ⅱ级 (中度):发生缓慢的全身荨麻疹 (＞15 min)和 (或)中度哮喘 (PEF自基线下降＞20%，＜40%);Ⅲ级 (重度):快速发生的全身荨麻疹 (＜15 min)、血管神经性水肿或严重哮喘 (PEF自基线下降＞40%);Ⅳ级 (变应性休克):迅速发生的瘙痒、潮红、红斑、全身荨麻疹、喘鸣 (血管性水肿)、哮喘发作、低血压等。不良反应发生在注射后30 min内者为速发不良反应，发生于注射后30 min后者为迟发不良反应。

1.2.3 PEF测定及资料记录:每次注射前及注射后30 min均测定PEF值 (L/min)，患者重复吹3次，记录最高值，注射前PEF达不到预计值80%以上或较个人最好值下降10%以上者，询问其用药方法、是否并发感染等，查找PEF下降原因，给予布地奈德混悬液、硫酸沙丁胺醇吸入溶液、吸入用异丙托溴铵溶液，雾化吸入后20 min再测定PEF，达到预计值80%以上或个人最好值，再给予药物注射。注射后在注射室观察30 min，再次测定PEF并记录。每次注射前还询问并记录上次注射后有无迟发不良反应和近期的自觉症状。

1.3 统计学方法

应用SPSS 21.0统计学软件进行分析。本研究中检测指标的数据资料用率进行表达，集群免疫治疗组与常规免疫治疗组间不良反应发生率的差异比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两种免疫疗法治疗后不良反应发生率比较

2.1.1 常规免疫治疗不良反应发生率:55例常规免疫治疗在起始阶段共注射了867针次，发生速发SRs 2例2次，分别发生于注射1 000 SQ-U/ml 1次，注射100 000 SQ-U/ml 1次，表现为眼痒和咳嗽、流涕、PEF下降;发生速发LRs 7例9次，表现为局部痒、风团、红晕、硬结。发生迟发SRs 3例7次，表现为全身皮疹、眼痒、鼻痒、流涕;发生迟发LRs 22例47次，表现为局部硬结、瘙痒、红晕、风团。所有SRs均为轻度反应 (Ⅰ级)(表 1、2)。

2.1.2 集群免疫治疗不良反应发生率:29例接受集群免疫治疗的患者在起始阶段共注射了431针次，发生速发SRs 4例5次，分别为10 000 SQ-U/ml 2次，100 000 SQ-U/ml 3次，表现为胸闷、咳嗽、流涕、眼痒、流泪、PEF下降＜20%基线;发生速发LRs者6例10次，表现为局部痒、风团、红晕、硬结。发生迟发SRs者3例8次，注射1000 SQ-U/ml时，出现眼痒1例次，注射10 000 SQ-U/ml时出现皮疹3例次及胸闷1例次，注射100 000 SQ-U/ml时出现胸闷3例次。发生迟发LRs 11例34次，表现为局部硬结、瘙痒、红晕、风团。所有SRs均为轻度反应(Ⅰ级)(表3、4)。集群免疫治疗与常规免疫治疗不良反应的比较见表5、6。

表1 55例常规免疫治疗各注射浓度不良反应发生率及分布［n(%)］Table 1 Incidence and distribution of adverse reactions in 55 cases received conventional immunotherapy with various concentrations［n(%) ］

表2 常规免疫治疗不同类型不良反应的发生率［n(%)］Table 2 Incidence of differernt types of adverse reactions in conventional immunotherapy［n(%)］

表3 29例集群免疫治疗各注射浓度不良反应发生率及分布［n(%)］Table 3 Incidence and distribution of adverse reactions in 29 cases received cluster immunotherapy with various concentrations［n(%)］

表4 集群免疫治疗不同类型不良反应的发生率［n(%)］Table 4 Incidence of different types of adverse reactions in cluster immunotherapy［n(%)］

2.2 不良反应处理

LRs小于50 mm为轻度反应，无需调整免疫注射剂量，其中肿胀直径20 mm以上者，下次注射时将药量平分注射于左右上臂各1针;肿胀直径在50～70 mm者为中度反应，在下次注射时可维持原剂量1次，同时将药量平分注射于左右上臂各1针;肿胀直径70 mm以上者为重度局部反应，下次注射时退一步剂量。发生SRs时除及时治疗外，还要酌情减量、减缓剂量递增步骤，甚至把最高维持剂量减少到100 000 SQ-U/ml以下，以不发生SRs的最高剂量为维持剂量［1］。

本研究发现，两组发生的速发和迟发LRs均为轻度反应，主要发生于注射剂量为10 000 SQ-U/ml以上者，可以局部冷敷或经口服抗组胺药，下次仍按原剂量注射，可以分开注射在左右两侧，以减少LRs的发生。常规免疫治疗组发生速发SRs者2例2次，集群免疫治疗组发生组4例5次，两组共6例，多出现在注射剂量为10 000 SQ-U/ml以上者，轻者仅表现为眼痒，重者出现憋气、咳嗽、流涕、PEF下降等变应性鼻炎及哮喘症状，其中5例口服抗组胺药后症状逐渐缓解，1例上述处理后仍有咳嗽、憋气症状，PEF下降至预计值的80%左右，经吸入用布地奈德混悬液1 mg+硫酸沙丁胺醇吸入溶液1.25 mg+吸入用异丙托溴铵溶液250 μg雾化吸入治疗后0.5 h症状缓解，PEF恢复至预计值90%左右。下次注射时降1级注射剂量，直到注射后无不良反应发生再升到高1级剂量。

表5 集群免疫治疗与常规免疫治疗不良反应发生率比较［n(%)］Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between cluster immunotherapy and conventional immunotherapy［n(%)］

表6 集群免疫治疗与常规免疫治疗不良反应发生例数比较［n(%)］Table 6 Comparison of the number of adverse reactions between cluster immunotherapy and conventional immunotherapy［n(%)］

本研究中迟发SRs患者均为轻度反应，口服抗组胺药后均缓解。下次注射时维持药物原剂量，至无不良反应发生再升高1级剂量。所有患者未使用肾上腺素药物，无需住院治疗。

3 讨论

变应性鼻炎、哮喘的治疗包括避免接触变应原、药物控制、AIT、患者教育等，使用以吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)为主的药物治疗可迅速有效地缓解症状，但不能改变变应原所引起的鼻炎和哮喘的自然病程。研究已证实针对尘螨过敏引起的哮喘及鼻炎进行AIT是安全及有效的［1］。AIT可以注射的方式或其他途径给药，使患者逐渐增加机体接触特异性变应原，诱导机体产生对该变应原的免疫耐受，以缓解症状，改善气道阻力和气道高反应性，并逐渐减少药物的使用剂量，达到改变患者自然病程及预防复发的目的。儿童期进行AIT可改变其自然病程，避免或减轻不可逆的气道损伤［5-6］。目前已有多篇文献报道了常规免疫治疗儿童变应性哮喘及鼻炎［7-9］和集群免疫治疗应用于变应性鼻炎的安全性［10-11］，但是在儿童哮喘的应用及观察方面的文献较少。

向莉等［7］对24例5～12岁患者的药物治疗过程进行分析，其中11例进行ICS控制治疗，13例未进行控制治疗，在剂量递增期发生不良反应，其中速发不良反应14例(58.33%，14/24)发生27例次(7.3%，27/370)，迟发不良反应21例 (87.5%，21/24)发生38例次(10.27%)。本研究中常规免疫治疗组55例中 9例(16.36%，9/55)发生 11例次(1.27%，11/867)速发不良反应;25例(45.45%，25/55)发生54例次(6.23%，54/867)迟发不良反应，本研究患者的不良反应发生率低，可能与本组患者全部经ICS应用、哮喘达到控制后才开始治疗有关。

Penas等［12］对200例诊断为哮喘、平均年龄9.3岁的尘螨过敏儿童进行皮下集群免疫治疗，使用的是PURETHAL Mites(HAL Allergy BV)，在5周内经过6次注射后达到维持剂量，SRs的发生率为4.5%，且均为轻度不良反应。本研究集群免疫治疗组SRs发生率为3.02%(13/431)，远低于上述研究，可能与集群治疗所选择的免疫制剂及治疗方案有关。

常规屋尘螨变应原皮下免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)的患者起始治疗阶段是一个剂量累加的过程，需要多次就诊，皮下注射次数多，免疫治疗疗程长，从而导致患者的依从性差或者因此而不愿意接受免疫治疗。集群免疫治疗能够缩短起始阶段持续时间而迅速进入剂量维持阶段，对于学龄期的儿童患者显得尤为重要。本研究中采取的集群SCIT方案可在7周内达到维持剂量阶段，常规免疫起始治疗阶段需要15周才能达到维持治疗阶段，因此集群SCIT方案大大缩短了就诊次数和剂量累加阶段的持续时间，治疗期间虽有部分患者发生不良反应，但考虑与患者对变应原的敏感性、疫苗的剂量、注射的时机和方式、患者的病情以及疫苗是否应用延迟吸收载体等因素有关［13］，经适当处理后均顺利达到维持剂量阶段，且与常规免疫治疗组比较差异无统计学意义，所有患者均未发生休克，无住院事件发生。

本研究纳入的样本量尚少，进一步的研究拟扩大样本量，同时对接受治疗的患者临床症状的改善、肺功能的评估等进一步进行探讨，为临床治疗提供更有力的证据。此外，虽然本研究中未出现危及生命的严重不良反应，但免疫治疗过程中这些风险仍是存在的，哮喘患儿在给予规范ICS治疗、达到哮喘控制后再开展免疫治疗安全性更好，变应原特异性免疫治疗必须在具备抢救设施的医疗机构中由具备专科知识的医务人员实施。