食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征诊断和治疗国际共识指南

翻译：李丽莎 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态（过敏）反应科

审校：钱家鸣，杨红 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科

食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征（FPIES）是一种非IgE抗体细胞介导的食物过敏反应，其表现可以很严重，甚至导致休克[1]。虽然该类变态反应有潜在的严重反应，但FPIES的知晓率却较低；有关FPIES病理生理学机制、诊断和治疗的高质量研究数据缺乏；其临床预后尚不明确。该领域未满足的需求包括：寻找无创性生物标志物、明确其病理生理学机制及患病率、建立统一的诊治方法。这篇文章陈述了基于现有证据首次国际共识的执行概要，目的在于帮助临床医生更好地诊治FPIES患者。共识报告英文全文在www.jacionline.org网站上可以免费下载。

我们通过美国变态反应、哮喘和免疫学会(AAAAI)食物不良反应委员会以及国际FPIES协会宣传组召集形成了一个国际工作组。

在图书馆研究员的帮助下，工作组进行了一项综合的文献回顾，在PubMed/Medline, Web of Science及Embase这三个数据库中进行文献检索。除了文献摘要，到2014年2月为止一共检索到相关文献879篇，其中110篇纳入总结。工作组分为多个亚组，分别撰写一部分内容，再由其他作者评阅，根据评阅者的反馈作出修改，最终形成共识。证据强度分级的确立依据已经建立的变态反应实践联合工作小组使用的临床实践指南分级系统。

1 FPIES定义与临床表现

总结 陈述1：

应当认识到FPIES是一种潜在的医学急症，表现为在进食后迟发的持续性呕吐和/或稀水样/血性腹泻，在至少15%的过敏反应中最终引起血流动力学不稳定和低血压【推荐强度：强；证据强度：IIa/IIb；证据级别：B】

FPIES是一种非IgE介导的食物过敏反应，常见于婴儿，症状表现为在进食后约1~4 h出现的反复持续的呕吐，常伴有嗜睡和皮肤苍白，还可能继发腹泻。延迟发病及缺乏皮肤和呼吸道症状是FPIES相关系统症状的特点，是它与严重过敏反应的区别所在[1,3]。严重FPIES可以出现低体温、高铁血红蛋白血症、代谢性酸中毒和低血压以及类似败血症的表现[3-5]。FPIES的临床表型依据发病年龄、民族、病程以及是否伴发相应IgE介导的食物过敏反应划分（表1）。

总结 陈述2：

应当认识到FPIES患者的症状表型受到进食频率的影响【推荐强度：强；证据强度：IIa；证据级别：B】

FPIES的症状和严重程度取决于进食致敏食物的频率和剂量，以及个体患者的表型和年龄[6-9]。在进食1~4 h内出现的呕吐症状是急性FPIES的典型表现，通常在间断进食致敏食物或忌口较长一段时间后再重新开始进食的情况下出现（表1~2），一些急性FPIES患者，也会有进食5~10 h内出现的稀水样腹泻（偶伴便血和黏液），腹泻可持续24 h以上[4,9-13]。急性FPIES的症状常在进食24 h内缓解，大多数急性FPIES的患儿在发病间期都完全正常，其生长发育不受影响。

表1 FPIES临床表型分类特征推荐

表2 轻度和重度急性FPIES分类特征推荐

慢性FPIES不如急性FPIES临床研究充分，仅在4月龄以下进食牛奶或豆质配方奶的婴儿中有病例报道。慢性FPIES在规律/反复进食致敏食物后发病，表现为慢性/间歇性的呕吐、稀水样腹泻和发育迟滞（failure to thrive，FTT）（表1）。严重的慢性FPIES可导致脱水和休克[6,14]。在有慢性胃肠道症状的婴儿中，低白蛋白血症和体重不增加提示存在慢性牛奶过敏性FPIES[10]。避食致敏食物后，慢性FPIES症状会缓解，但若再次进食，如意外暴露或口服食物激发试验（OFC）则会引起在进食1~4 h内发作的急性FPIES反应（表1）。在避食一段时间后再次进食引起急性症候群，是慢性FPIES区别于食物蛋白过敏性肠病、嗜酸性粒细胞性胃肠炎或乳糜泻的特征。慢性FPIES并不常见，似乎在日本和韩国较多[10,13,15]。

2 FPIES流行病学

关于FPIES的大规模流行病学数据较少[16]。FPIES最早在20世纪70年代中期得到人们的认识和正式定义[6]。FPIES在第10版国际疾病与相关健康问题统计分类（ICD10）中的编码K52.2于2015年10月正式应用于临床。在这之前，FPIES缺乏统一的疾病编码。

FPIES的患病率估计值在不同文献中变化很大。Katz等[12]开展了目前报道中唯一的前瞻性队列研究，结果显示在一家医院2年中新生儿患牛奶过敏性FPIES的累计发病率为0.34%。

总结 陈述3：

认识到牛奶及豆奶过敏性FPIES可能比固态食物过敏性FPIES发病更早。患者可以有单一食物诱因或多种食物诱因【推荐强度：中等；证据强度：IIb-III；证据级别：C】。

FPIES最常见报道的诱因是牛奶、大豆和谷物。大豆过敏性FPIES和大豆/牛奶复合过敏性FPIES在美国很常见（在已报道的病例中约占25%至50%），但在澳大利亚、意大利和以色列则少见。FPIES最常见的固态食物诱因为大米和燕麦。在意大利以外的国家和地区，大米是最常报道的谷物诱因[18]。在美国和澳大利亚，大米/燕麦复合过敏性FPIES病例占大米过敏性FPIES总病例数的三分之一[4-5,9]。相对而言，鱼肉过敏性FPIES在意大利和西班牙常见，但在其他国家则不太常见[18-19]。很多因素可用于解释这种地域性差异，包括研究人群的差异、是否伴发过敏性疾病、是否母乳喂养、饮食习惯，以及有待探索的遗传学方面的因素[11-12,17,20]。

一旦牛奶或豆奶、固态食物或两者一起作为辅食添加进婴儿的食谱中，就有可能发生FPIES，通常在2至7月龄[4,8-9,12,16,18,21]。牛奶和豆奶过敏性FPIES的患儿一般早一些发病（< 6月龄），而固态食物过敏性FPIES会更晚发病（6~12月龄），可能与牛奶和豆奶更早引入食谱有关。不同固态食物所致FPIES发病的平均年龄大多相似（5~7月龄），其中谷物过敏性FPIES起病要早于鱼肉、鸡蛋和禽肉所致者[4-5,8-9,16,22]。

在2月龄之前发病的牛奶/豆奶过敏性FPIES患儿比2月龄之后发病者更容易出现腹泻、便血和发育迟滞的症状（P值均< 0.05）[7,11,13,18,23-26]。更大月龄的患儿更容易仅表现为呕吐（P< 0.05）[27]。慢性病程急性加重的表型也存在，这种表型的患儿开始表现为慢性FPIES，但在“关-开”的意外食物暴露之后，则会出现急性FPIES的症状[6,14]。

成人中鱼/甲壳类和鸡蛋过敏引起的FPIES，在一些小样本的病例报道中有描述，其特征性症状为进食后迟发呕吐、过敏状态持续或无法自行缓解，而在既往则可耐受此种食物[28-29]。

总结 陈述4：

对FPIES患儿可考虑进行其过敏食物相关的特异性IgE检查，因为若并发IgE介导的过敏反应，如牛奶过敏，则提示患儿过敏状态持续不缓解的风险更高【推荐强度：中等；证据强度：IIb-III；证据级别：C】。

从免疫学机制上看，FPIES与IgE介导的过敏性疾病不同，但许多FPIES患儿合并有特应性体质，包括湿疹和IgE介导的食物过敏。美国和澳大利亚的研究报道FPIES经常并发特应性疾病，尤其是湿疹（有31%~57%病例并发湿疹），但是这种并发状态在韩国、以色列和意大利都罕见（0%~9%）[18]。

FPIES患儿可能在首诊或随诊评估中发现伴发有IgE介导的食物过敏，据报道伴发比例占2%~12%[4,9,18]。Caubet等[4]报道牛奶所致FPIES的患儿若同时存在IgE介导的牛奶过敏[8]，则比牛奶IgE阴性者更容易在3岁以后仍有持续的FPIES表现。其他食物蛋白致敏则未表现出使食物耐受产生推迟的作用。

总结 陈述5：

不推荐任何特殊的产前或产后食物引入/避免措施或健康行为，来预防FPIES的发生，也不要建议患者关注任何所谓降低FPIES发病风险的遗传学因素【推荐强度：弱；证据强度：IIb-III；证据级别：C】。

在以色列出生队列研究中，没有发现FPIES的发病与以下任一因素有关，包括出生孕周、孕妇年龄、兄妹数量、母亲进食乳制品的数量以及婴儿开始吃牛奶的年龄。但是本研究提示，剖腹产和犹太人是FPIES发病的危险因素[12]。美国、意大利和澳大利亚的病例研究则未评价产前或产后的危险因素。

总结 陈述6：

FPIES是一类异质性疾病，不同地域的患者临床特征各不相同，FPIES代表了一系列的“综合征”，而不是单一形式的“综合征”【推荐强度：强；证据强度：IIb-III；证据级别：B】。

文献中大部分的FPIES病例报道来自西方国家，患者也主要为白种人[16]。日本的数据提示，根据饮食习惯、人种或民族的差异，FPIES可能会有不同的疾病类型[15]。在日本的FPIES患儿中，首诊时所有患儿（100%）均有呕吐症状，有血便者占47%，发热者占13%，47%的患儿可检出血清牛奶特异性IgE（sIgE）阳性，10%在母乳喂养期间即有症状[13,19]。这种表型独见于日本，而在其他多数国家，更常见报道的表型则为：以呕吐为主诉就诊，不伴有血便，发病年龄也比日本稍大些[16]。

3 FPIES诊断

总结 陈述7：

FPIES的诊断主要依据两点：一是临床病史具有典型特征性的症状和体征；二是在忌口可疑的过敏食物后，患者症状缓解。如果病史不清，并且风险/效益比允许，则应当在排除其他潜在疾病的同时，进行OFCs辅助明确诊断【推荐强度：强；证据强度：IIb-III；证据级别：B】。

详细的病史是诊断FPIES的最重要的工具[3,32]。急性FPIES表现为一系列独特的，甚至是戏剧性的症状和体征。临床医生必须详细询问以获取病史细节，包括所有可能的过敏反应，特异性的症状，从进食到症状发作所需时间，所有可疑的食物诱因，以及在再次暴露于可疑的一种或多种食物时，是否会有同样的过敏反应发生。在大多数急性FPIES患者中，单纯依靠病史足以作出诊断，并明确食物诱因。

如果在详细询问病史后，诊断仍不清楚，则应进行OFC，以其结果作为金标准明确诊断。没有针对FPIES的特异性实验室检查或其他诊断程序，但有多种其他实验室检查可以帮助支持诊断，同时更重要的是，应该排除其他诊断（表3）。

就诊时已有明确典型FPIES病史的患儿，可能无需进行激发试验明确初始诊断。急性和慢性FPIES的修订版诊断标准如表4中所示。实际上，对于反复在进食同一种或几种食物后出现过敏反应的患者，进行OFC的风险可能大于其益处。OFCs最好用于以下病例的初次诊断：病史不清者、食物诱因尚未确定者、症状发作时间不典型者、或在忌口可疑食物以后症状仍然持续者。OFCs有助于评价FPIES是否已经自行缓解（表5）。

慢性FPIES患者，仅仅根据病史可能无法作出明确诊断。考虑到慢性FPIES症状的不特异性，确诊需要进行避食试验，以及避食以后在医院监护下开展的可疑食物OFCs。在一些病例中，可能还需进行内镜检查及活检排除其他诊断。

总结 陈述8：

疑诊FPIES患者的OFCs，应当在医院严密监护环境下进行，即开通静脉通路，可以快速补液，并且在必要时还可提供长时间留观【推荐强度：强；证据强度：IIb；证据级别：B】。

FPIES患者的OFCs应当谨慎进行；有高达50%的OFC阳性反应可能需要静脉补液治疗[32]。考虑到激发试验引起严重过敏反应的可能，不建议在家中进行可疑过敏食物的OFCs。虽然近期有一项研究报道，口服补液成功治疗了OFC阳性反应[12]，但提前建好静脉补液通路仍然值得推荐。

文献报道有多种FPIES相关的OFCs方案[3,6,32-34]。所有的OFCs方案都需要严密的监护，并开通静脉补液通路。一些专家强烈推荐在OFC开始以前就确保有外周静脉通路。在激发试验前采血做全血细胞计数（CBC）及分类具有一定价值，尤其是以科研为目的进行的OFC（可作为参照与激发试验后的CBC结果进行比较）；但如果只是用于临床诊断的OFC，则CBC可以作为备选检查。虽然一些OFC方案安排患者一次吃下全部剂量的激发食物，目前的共识还是在30 min内分3次将激发食物平均分给患者，即每次吃下1/3的激发物，总剂量在每公斤体重0.06~0.6 g（通常为0.3 g）食物蛋白。通常建议用于首轮激发（意在模拟患儿一次正餐中的份量）的食物蛋白总质量不超过3 g，或食物总质量不超过10 g（液体总体积不超过100 ml），患儿进食后需留观4~6 h[34]。对于有严重过敏反应病史的患儿，应考虑安排更低的起始激发剂量，和/或各剂量之间更长的观察间隔时间[32]。如果给予极低剂量的食物蛋白后观察2~3 h，患儿没有过敏反应，部分专家主张这时患儿可进食其年龄段相应的一次正餐份量，再留观4 h。然而，对于致敏食物特异性IgE检查阳性的FPIES患者，推荐按照IgE介导食物过敏反应相应的小量逐步递增的激发试验方案进行OFC，同时预留出更长的激发后留观时间覆盖可能的FPIES反应[34]。FPIES相关OFCs的总激发剂量和分次配给方案尚缺乏系统研究，在不同国家临床实践中变化很大，最终的具体方案还是由临床医生结合患者个体情况自主调整。

表3 FPIES鉴别诊断

OFC的阳性结果（即失败结果）表现为，在进食1~4 h内出现的典型FPIES症状，包括呕吐（通常为持续反复的呕吐）、皮肤苍白以及嗜睡。腹泻可在约5~10 h内发生。如果在激发试验前后分别抽血做了CBC及血细胞分类检查，还可以观察到中性粒细胞计数增加（> 1 500个/Ml），并且在进食后6 h达到峰值[4,6,14]。腹泻的患者可留取大便检查便潜血及便中白细胞或红细胞数量。OFC结果的判读标准修改版参见表4。

关于急性过敏反应或OFC阳性结果的治疗请参考总结陈述18。

总结 陈述9：

不建议常规给FPIES患者做食物sIgE检查以明确致敏食物，因为FPIES并非IgE介导的疾病。但是，因为一些FPIES患者可以并发IgE介导的过敏反应，有并发速发过敏反应征象的患者可进行sIgE检查。在急性发作期行血常规和血生化检查有助于排除其他引起急性症状的疾病【推荐强度：中等；证据强度：III；证据级别：C】。

表4 FPIES诊断标准

表5 OFC结果判读标准

大多数FPIES患者在初次诊断时，其食物诱因相对应的皮肤点刺试验（SPT）和血清sIgE检查结果均为阴性[4,8,12,18,22]。然而，在其后的随诊过程中，如果有新发病史支持，仍可考虑进行IgE相关检查，因为最终有2%~20%的FPIES患者可能会检出其食物诱因相关IgE阳性，20%~40%的患者会检出其他常见食物变应原相关的IgE抗体阳性[4,8,18]。有一些FPIES患儿的食物诱因相关sIgE阳性（称为非典型FPIES），这种患儿的FPIES自愈的速度比IgE阴性者更缓慢，正确鉴别此类患者非常重要[8,35]。因此，对于存在并发症的患者，如IgE介导的其他食物过敏和受食物变应原影响发病的特应性皮炎，可考虑定期复查食物sIgE（例如在进行OFC之前），但在首诊评价FPIES食物诱因时不推荐行此检查。在牛奶引起的FPIES患者进行OFC之前需要检查牛奶sIgE的水平，因为有转变为IgE介导的牛奶过敏的风险。两项小规模研究曾经探索过利用特应性斑贴试验明确FPIES患者发病食物诱因的可能性。由于研究结果不一致，目前不推荐将斑贴试验用于FPIES的病因诊断[36-37]。

慢性FPIES患者可表现出不同程度的贫血、低白蛋白血症、白细胞计数增加伴核左偏以及嗜酸性粒细胞增多[10]，这在急诊往往让医生考虑到败血症[22]。65%的患者在FPIES急性发作时还可检出血小板增多[9]。由于血流动力学变化，急性和慢性FPIES患者还可出现代谢性酸中毒和高铁血红蛋白血症[38]。

急性FPIES患者腹泻时大便检查可见潜血、黏液、白细胞以及糖含量增加[6]。慢性FPIES患者腹泻时大便检查可见潜血、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、夏科-莱登结晶和/或还原性物质[10]。有研究在OFC之前和OFC结束3 h以后为患者做胃镜取活检，观察到16例OFC结果阳性的患者中有15例的胃镜病理符合中性粒细胞数>10个/高倍视野，而在8例OFC结果阴性的患者中，无人达到中性粒细胞>10个/高倍视野[39]。这些评价方法并不具备在临床中常规使用的价值，并且在OFC出现阳性结果时检出的急性白细胞增多，也不是OFC结果判读所必需的。

总结 陈述10：

不建议在疑似FPIES病例的确诊过程中常规使用影像学检查【推荐强度：强；证据强度：III；证据级别：C】。

FPIES没有特异性的影像学检查。有一些早期研究纳入了可能有慢性FPIES症状的患儿，其胃肠道影像学检查结果，可有气-液平、直肠和乙状结肠非特异性的狭窄和指压征、十二指肠和空肠的环形皱襞增厚、肠腔内液体增多[40]。肠壁内积气也有记载，可能导致患者误诊为坏死性小肠结肠炎[9]。

总结 陈述11：

因急性呕吐就诊的患者在做出FPIES的诊断之前应考虑到多种鉴别诊断【推荐强度：中等；证据强度：III/IV；证据级别：C】。

在最终考虑诊断FPIES之前，患儿可能有多次过敏反应发作，常常会经历大量的诊断评估，尤其是由固态食物引起的FPIES[9,22]。诊断延误可能是由于非特异性的症状、确诊检查手段的缺乏以及医生整体对FPIES认识不够所致。固态食物过敏性FPIES诊断的延误可能也是因为大米、燕麦和蔬菜并不是引起IgE介导食物过敏的常见诱因，故而容易被忽略。

FPIES的鉴别诊断范围广泛，如表3所示。初次发作可能误诊为急性病毒性胃肠炎或疑诊败血症，尤其是当患儿就诊时伴有深度嗜睡、低血压以及白细胞计数增高伴核左移时[6,9]。

总结 陈述12：

在门诊或社区医院诊断FPIES可使用适合于基层医院的诊断标准，这与有监护条件的变态反应专科不同，后者常进行OFC诊断FPIES【推荐强度：弱；证据强度：III/IV；证据级别：D】。

用于因可疑急慢性FPIES症状就诊的患者的修订版诊断标准如表4所示，这个新标准与Powell和Sicherer制定标准的不同之处在于：新标准取消了FPIES发病的年龄限制，并且基于更多近期的文献报道，强调反复呕吐是急性FPIES的最重要特征[5-6,8-9,11-12,18,28,41]。诊断急性FPIES的特异性主要标准和次要标准是集合已发表文献中的证据提出的。急性FPIES的主要标准是进食可疑致敏食物后1~4 h内呕吐，并且不伴有经典IgE介导性皮肤或呼吸道症状。次要标准如下：（1）在再次进食同样的食物后，出现第2次或反复多次同样的呕吐症状；（2）在进食另外一种食物后，1~4 h内也出现反复呕吐；（3）发病时有重度嗜睡；（4）发病时伴有明显皮肤苍白；（5）发病时需要去急诊就诊；（6）发病时需要静脉补液支持；（7）进食后24 h内出现腹泻（通常为5~10 h）；（8）低血压；（9）低体温。

FPIES的诊断需要患者符合主要标准及3条以上次要标准。如果仅有1次发作，则强烈推荐进行诊断性OFC以明确诊断，因为在这个年龄段病毒性胃肠炎很常见，可能发生误判。

慢性FPIES患者的诊断有大致的条件，但考虑到慢性FPIES相关文献报道较少，目前特异性的主要和次要诊断标准尚未建立。

重症慢性FPIES患者每天规律进食致敏食物（如婴儿配方奶粉）引起间歇性发作但逐渐加重的呕吐和腹泻（偶带便血）,有时还会有脱水和代谢性酸中毒表现。轻症慢性FPIES患者则是由低剂量的致敏食物（如固体食物或母乳中的食物变应原）引起间歇性的呕吐和/或腹泻，通常伴有体重不增/发育迟滞，但是不伴脱水或代谢性酸中毒。

认识到慢性FPIES的两点特征很重要：一是患者在忌口致敏食物后不再有症状，并且能维持正常生长发育；二是如果再次进食致敏食物会引起急性FPIES症状。有可能或证实有FPIES病史的患者，其OFC试验结果的判定标准如表5所示，与既往标准相比，新的标准在中性粒细胞增高的程度方面有所不同，也没有包括大便相关实验室检查。这反映了一种表型转变的可能，就如近期文献所报道的，OFC中腹泻的发生率降低，中性粒细胞数增加的幅度也减小[4,11-12]。

4 FPIES病理生理学机制

FPIES的发病有抗原特异性T细胞、抗体和细胞因子的参与，它们共同引起了内镜、结肠镜及活检所见的结肠炎症，以及不同程度的回肠炎症[39,42-48]，这种炎症会导致肠道渗透性增加，肠腔内液体渗出增多[49]。

总结 陈述13：

FPIES被划分为非IgE介导的食物过敏反应，但FPIES是否如推测那样是T细胞介导的反应尚需更深入的研究加以证实【推荐强度：强；证据强度：IIb/III；证据级别：C】。

FPIES被划分为非IgE介导的疾病[1,8,22,50]，然而，一些FPIES患者也存在食物诱因特异性IgE抗体，这种患者病程更持久难愈，尤其是牛奶致FPIES患者并存酪蛋白IgE时[4,22,32]。从IgE介导的牛奶过敏到单纯FPIES的表型转变也有报道[51]。肠黏膜局部的IgE抗体可以促进抗原摄取，引起肠道炎症。与IgE介导过敏反应患者中类似的Th2型反应也在FPIES患者体内可见[52-53],这也与FPIES患者中高发的特应性体质相呼应[3-4]。在FPIES患者中IgE及非IgE机制的关联需要进一步研究。据报道，在OFC中，昂丹司琼可成功用于控制呕吐、腹痛和嗜睡症状，提示FPIES发病也与神经免疫机制有关[54-55]。

5 FPIES胃肠道表现

总结 陈述14：

不推荐常规用内镜检查评估FPIES【推荐强度：弱；证据强度：IV；证据级别：D】。

有呕吐和发育迟缓的慢性FPIES患者胃镜下可见胃黏膜水肿、红斑和黏膜易碎伴胃窦糜烂表现[46]，在没有直肠出血或腹泻时，结肠镜检可以正常[42-43,56-57]。

直肠出血的患者镜下可见血管走行紊乱及自发和诱发的黏膜破坏，也可有不同程度的溃疡伴自发出血，直肠组织学可见从固有层内淋巴细胞和浆细胞的轻度浸润，到固有层或腺体的多型核白细胞浸润，也可见表面上皮的破坏。结肠改变与直肠相似，在进食致敏食物几小时内出现黏膜发红、质碎和出血[56]。结肠活检的病理学结果可见重度炎症伴嗜酸性粒细胞增多[56]。一些FPIES患儿，小肠损伤伴随不同程度的绒毛萎缩[24]。临床上，肠病可导致糖吸收不良和水样便，便中还原性物质阳性[6,57]。在忌口致敏食物2 d以后，胃肠道黏膜和组织学异常均可恢复至正常。

总结 陈述15：

不推荐大便检查诊断FPIES【推荐强度：弱；证据强度：III；证据级别：D】。

采用Hansel's染色法可在FPIES婴儿大便中找到嗜酸性粒细胞及嗜酸性粒细胞碎片[57]。但大便培养和/或便找病原微生物（包括寄生虫）的结果应当是阴性的。Powell的FPIES诊断标准还包括有食物激发试验便中出现白细胞，然而，在Sicherer's修改的急性FPIES诊断标准中，这个特征被认为并非必需[57]。慢性FPIES患者在忌口一段时间后若再次进食致敏食物则可检出大便潜血阳性或肉眼可见的便血[12,17,57]。

总结 陈述16：

应注意完善检查，排除其他可引起FPIES类似症状的胃肠道疾病【推荐强度：中等；证据强度：III；证据级别：D】。

应当进行广泛的鉴别诊断，因为许多婴儿胃肠道疾病都可引起与慢性FPIES类似的症状。

6 急性FPIES治疗

总结 陈述17：

急性FPIES应作为临床急症处理，充分准备好补液复苏措施，因为约15%的患者可能出现低血容量性休克【推荐强度：强；证据强度：IIa；证据级别：B】。

总结 陈述18：

应根据病情严重程度给予急性FPIES患者个体化的治疗，并与患儿家长讨论治疗策略【推荐强度：中等；证据强度：IIb/III；证据级别：C】。

急性FPIES可以导致低血容量性休克，在OFC阳性结果或意外暴露导致FPIES急性发作时应当予以适当的治疗。严重FPIES治疗的首要目标是维持血流动力学稳定，需要进行积极的等张液体复苏（如10~20 ml/kg生理盐水），按需要重复此负荷量，同时连续静脉滴注糖盐水以作维持治疗（表6）。

以单次剂量静脉注射甲强龙（1 mg/kg，最多60~80 mg）可以减轻细胞介导的炎症，尽管尚无研究证实这一观点[33]。严重过敏反应的患者可能需要吸氧、机械通气或无创正压通气治疗呼吸功能不全或呼吸衰竭，予以血管活性药物治疗低血压，用碳酸氢盐治疗酸中毒，及用亚甲蓝治疗高铁血红蛋白血症[3,28,32,38,58-59]。不推荐肾上腺素笔常规用于FPIES急救，但如果患者并发IgE介导的过敏反应并且有发生食物诱发严重过敏反应的风险，则医生应酌情给予肾上腺素笔[1]。轻中度急性FPIES在家中口服补液（包括哺乳）即可缓解（表7）。

总结 陈述19：

将昂丹司琼作为辅助药物用于急性FPIES患者呕吐的治疗【推荐强度：弱；证据强度：IV；证据级别：D】。

昂丹司琼是一种5-羟色胺-HT3受体拮抗剂，用于治疗恶心、呕吐，常用于化疗后的患者，但也可用于病毒性胃肠炎患者，有心脏疾病的患儿应慎用此药，因其可能延长心电图QT间期[60]。两项小样本病例汇总报道表明，昂丹司琼静脉滴注有助于控制FPIES相关OFCs引起的呕吐症状[54-55]。这一干预措施具有应用前景，但目前其在FPIES中的应用缺乏研究。明确昂丹司琼在治疗急性FPIES中的作用和效果仍需严格的临床试验研究。

总结陈述20：

FPIES的基本治疗措施是忌口致敏食物，还需教育患儿父母及其他照顾患儿的人注意避食策略【推荐强度：强；证据强度：IIb/III；证据级别：C】。

FPIES的长期治疗包括忌口致敏食物、扩展食谱的计划、在初诊或再次暴露时对症治疗（包括急救措施）以及监测FPIES的缓解情况。无论患者需要忌口的食物有几种，都强烈推荐找营养师作专科咨询，以确保严格忌口以及充足的营养摄入。

通常建议疑诊牛奶或大豆过敏性FPIES的患儿避免食用各种含有牛奶/大豆的食品，包括烘培及加工过的食材，除非是既往已经进食且未引起症状的食品才可继续食用[1,3,61]。目前关于FPIES患儿是否可耐受烘培食品中的牛奶或鸡蛋蛋白尚无研究定论，只有一项小样本的病例总结提示一些患儿可耐受牛奶、鸡蛋所制的烘培食品。由此，牛奶和鸡蛋制成的烘培食品应当在医务人员的监护下食用，因为它们造成的远期后果尚不明确[62-67]。

表6 医疗机构急性FPIES发作的治疗

表7 在家中急性FPIES发作患儿的治疗

牛奶/豆奶过敏性FPIES的患儿可予以母乳喂养或使用低敏性的配方奶，如基于酪蛋白的深度水解奶粉。只要有条件，都应当坚持进行母乳喂养，这也与婴儿喂养的官方推荐意见一致[68]。10%~20%的患儿可能需要氨基酸配方奶[4,22]。诊断为牛奶致FPIES的患儿应在医生监护下才能试吃豆奶；反之，大豆致FPIES的患儿也应当在医生监护下才能试吃牛奶。

据报道，同时对牛奶和大豆过敏者在美国患者中约占20%~40%，但在澳大利亚、以色列及意大利的病例报道中罕见[9,12,18]。由于牛羊奶蛋白序列具有高度同源性，不推荐牛奶过敏FPIES的患者食用山羊和绵羊奶[61]，而驴、骆驼奶则有可能被耐受，因为通常有IgE介导牛奶过敏的患者也能够很好地耐受驴或骆驼奶。慢性FPIES患儿通常在改吃低敏奶粉后的3~10 d内可以恢复到他们正常的健康状态。严重病例可能需要让肠道暂时休息而予以静脉营养[6,14]。

总结 陈述21：

婴儿无症状且发育良好时不推荐进行母乳喂养的母亲常规忌口婴儿过敏的食物【推荐强度：中等；证据强度：III-IV；证据级别：C】。

大多数婴儿对于母乳中包含的食物变应原不会产生过敏反应，但对于母乳喂养有FPIES症状的患儿，如果过敏反应在喂母乳之后发生，或患儿出现发育迟滞，母亲则应忌口可疑致敏食物；并且立刻向变态反应专科医生咨询[15,69]。也应考虑进行营养咨询，以便更好地忌口。如果母亲忌口后患儿症状仍未缓解，则应考虑停止母乳喂养，改吃低敏配方奶[68]。

总结 陈述22：

只有在医生的监护下才可让患者重新进食曾引起FPIES的致敏食物【推荐强度：强；证据强度：Ia/IIb；证据级别：B】。

既往曾经引起FPIES发作的食物在正式的OFC或监督喂养中要重新进食时应当在医师的监护下进行。对于既往有严重FPIES反应需要急诊就诊或住院的患者，以及预计建立静脉通路有困难的患者可能应当在OFC开始之前就置入外周静脉输注通路。45%~90%的激发阳性反应通过使用静脉补液、糖皮质激素或两者共用治疗[8,18]。对于反应更轻的患者，口服补液可能就足够了（表8）[12]。虽然一些医生可能会选择让家长在家中尝试进食某些食物，但是这种选择应当是在医生和家长商讨后，考虑到从家到附近急诊室的距离、家长的倾向性、致敏食物的特点和既往FPIES反应的严重程度等多种因素综合作出的决定。

总结 陈述23：

认识到牛奶或豆奶过敏性FPIES的患儿对其他食物发生FPIES过敏反应的风险也可能增高【推荐强度：强；证据强度：III；证据级别：C】。

大多数患儿（65%~80%）对单一食物过敏，最常见的是牛奶[4-5,9]。在美国一家三级诊疗中心进行的大样本病例报道中，5%~10%的FPIES患儿对3种以上食物过敏，有的甚至对6种以上食物过敏[4-5]。牛奶或豆奶过敏性FPIES的患儿也可能对两种食物都过敏，在出生后1个月内即有FPIES症状的患儿出现双重过敏的风险更高，尽管确切的风险或发生率尚未知[4,6,57]。这些早发FPIES的患儿在出生后6~12个月进行母乳喂养或予以低敏配方奶可能是明智的选择。尽管关于FPIES初级/二级预防的研究数据缺乏，在存在双重过敏潜在风险的患儿中推荐通过监护下OFC进食可疑过敏的食物。

牛奶或豆奶过敏性FPIES的患儿对固态食物过敏的风险也可能增高（表8），最常见的是大米或燕麦。目前早期加辅食的指南不推荐因为患FPIES而将添加辅食的时间推迟至6月龄之后[70-72]。6月龄时在家中添加固态辅食的适当顺序为：从水果蔬菜开始，再续贯添加其他辅食，如红肉和谷物（表9）。如果婴儿能够耐受多种早期添加的食物蛋白，则接下来添加辅食的过程可以更不受限制。对于某种食物的耐受反应被认为是提示对同类的其他食物也不过敏的良好预后因素[32]。

对于牛奶和/或豆奶过敏的重度FPIES患儿推荐在医生监护下开始进食固态食物，以丰富患儿的食谱，避免不必要的忌口措施。在医生监护下进行几种固态食物混合物的OFC试验可以规避对小量食物产生严重过敏反应的风险，其后可在家中逐步增加进食量以至患儿年龄应有的一餐剂量（S. MiceliSopo，个人交流）。

7 FPIES营养管理

总结 陈述24：

医师在添加辅食时提供指导，以保证患儿营养充足【推荐强度：强；证据强度：III；证据级别：C】。

已观察到食物过敏的儿童缺乏能量、蛋白质、维生素A、维生素D、钙、铁和锌[73-76]。婴儿患FPIES是营养缺乏的危险因素，因患儿会有进食种类的限制，且添加新辅食也被推迟。刻意避食的经历会对患儿未来许多年的饮食习惯都带来负面影响[77]。推荐患儿父母每次只添加一种单一成分的食物，如果是高危致敏食物，则在添加后应至少观察4 d，再添加另一种食物，以确保没有过敏反应发生[78]。医生应认识到即便是只忌口一种食物也可能引起显著的营养缺乏[79]。强烈推荐家长咨询营养师，以帮助患儿顺利断奶。

表8 FPIES患儿常见多重食物过敏

总结 陈述25：

FPIES患者无需常规避食带有警惕过敏原标签的食品【推荐强度：弱；证据强度：IV；证据级别：D】。

尚无研究确定FPIES患者发生反应的确切阈值剂量（TD）。有28例牛奶诱发FPIES患儿进行了口服牛奶激发试验，在发生过敏反应之前[12]，有53.6%可耐受121 ml牛奶，82%可耐受50 ml牛奶[12]。还有其他高剂量阈值剂量的报道[18]。然而，进一步研究表明，16例确诊为牛奶、大豆、鸡蛋、大米和燕麦过敏性FPIES的患者中有15例（93.7%）的阈值剂量只有0.15 g蛋白/kg[36]。因此，推荐只严格限制FPIES过敏食物。

表9 FPIES患儿选择断奶后辅食经验性指南

总结 陈述26：

对于不能母乳喂养或需奶粉喂养的牛奶过敏性FPIES患儿应当予以低敏奶粉喂养【推荐强度：强；证据强度：IIa/IIb；证据级别：B】。

官方指南推荐给FPIES患儿喂食低敏配方奶[1]，这一建议是基于数项研究的结果，证实大多数患儿可耐受深度水解奶粉，虽然有个别患儿只能耐受氨基酸配方奶[7-8,80-82]。氨基酸配方奶是唯一的完全无过敏性的奶粉，对于不能耐受深度水解奶粉及存在发育迟滞的患儿有效。大豆配方奶可能也是一种可接受的替代食品，尤其适用于6月龄以上的患儿；但是，由于大豆致FPIES和牛奶致FPIES的患儿之间存在交叉过敏反应的可能，因此，改服豆奶应当慎重。

总结 陈述27：

规律监测FPIES患儿的成长指标（体重和身高/体长）【推荐强度：中等；证据强度：III；证据级别：C】。

Nowak等[22,32,42,83-84]报道，牛奶或大豆过敏性FPIES患儿若每日都有致敏食物蛋白的暴露就会出现体重不增、下降或生长迟滞症状，而在忌口相关食物后症状就会缓解。若FPIES患儿成功地忌口了致敏食物，过敏症状缓解，则一般不会再有发育不良的现象。FPIES患儿若需忌口多种食物或者扩展食谱有困难，则可能有更高的发育不良的风险。应当根据国家标准定期评估患儿的生长发育指标（体重，身长/身高和头围）[1,85-86]。

总结 陈述28：

在添加辅食阶段推荐予以有助于婴儿进食能力发展的食品，以避免厌食行为及导致食谱扩充和进食能力发展的延迟【推荐强度：弱；证据强度：IV；证据级别：D】。

适时添加各种口味和质感的食物可影响婴儿对各种口感的接受度，进食的能力以及摄食行为[87-93]。当多种固态食物都需要忌口时，找到适合于FPIES患儿口味和质感的食物需要创造力[93]。即使只有一种食物可被耐受，也可尝试做出多种质感。因为一种水果或蔬菜也可以被制成或稀或浓的蔬果泥、果泥混果块，煮软制成小点心，或以冻干或加入精榨油进行油炸/烘培的方式制成酥脆质感的食品。

8 FPIES自然病程

总结 陈述29：

认识到FPIES患者产生食物耐受的年龄会随着食物种类及食物产地的不同而变化【推荐强度：强；证据强度：IIa/IIb；证据级别：B】。

据文献报道，牛奶和/或大豆过敏性FPIES患者发生耐受的年龄要早于谷物或其他食物过敏性FPIES患者产生耐受的年龄，研究数据的高度异质性和潜在的选择偏倚会影响这些观察结果。研究结果对谷物产生耐受的平均年龄为35个月，对其他固态食物耐受的平均年龄则为42个月。大豆耐受的平均年龄约为12个月，但整体范围为6个月到 22岁[4-5,17]。在一项以色列大规模人群队列研究中发现，牛奶过敏性FPIES的患儿有60%在1岁时产生耐受，75%在 2岁时耐受，85%在 3岁时耐受[12]。美国一项大样本病例报道中发现，耐受的平均年龄为6.7岁。然而，韩国一项基于激发试验的研究数据显示，对牛奶和大豆的耐受可能比既往估计的要更快发生（分别为12个月及6个月）[11]。综合多个小规模队列研究结果发现，牛奶耐受的年龄似乎在3岁左右。但近期大样本队列研究又发现了更晚的耐受年龄[5,9-12,18,36-37,49,54,57,81,94-102]。然而，这些数据并非来源于专门探讨耐受确切年龄的研究，所以可能会偏向于更大的年龄。美国一项大型病例总结发现，牛奶致FPIES缓解的平均年龄为5.1岁，而英国的研究表明，25%的牛奶致FPIES患者在8岁时症状仍持续[5,103]。同一项美国病例总结提示，大米耐受的中位数年龄为4.7岁，燕麦则为4岁。数项研究观察到，牛奶皮肤点刺试验结果阳性的牛奶过敏性FPIES患者比皮试结果阴性者的病程更持久，发生耐受的年龄更大（约13.8 岁）[4]。

总结 陈述30：

根据患者年龄及食物变应原的种类定期评估FPIES患者，以判断其是否仍然存在过敏【推荐强度：强；证据强度：IIb/III；证据级别：C】。

关于进行OFC以判断病情是否缓解的理想时机尚无系统研究结论，根据国别、食品营养价值和社会重要性以及个人偏好的不同进行OFC的时间可能变化很大。在美国，诊断性OFC通常在最近一次过敏反应后的12~18个月内进行[3,32]。韩国数据则提示患儿在确诊1年内就可进行OFC，因为牛奶和大豆的耐受在6个月后是27%~75%，在8个月后是42%~91%，而在10个月后是64%~92%[11]。牛奶过敏性FPIES患儿在2岁时均可缓解，大豆过敏性FPIES在14月龄时均缓解；50%的牛奶过敏性FPIES患儿在1岁时缓解，89%在2岁前缓解，90%在3岁前缓解[12]。来自美国的牛奶/大豆致FPIES病例回顾性研究则报道了更低的缓解比例，2岁时35%缓解，3岁时70%缓解，5岁时85%缓解[4-5]。这些结果的不同可能源于不同的研究设计、医生的偏好和患者处理流程，以及研究人群的选择偏倚（与一般人群相比，在变态反应专科中心更容易纳入病情更重且更持久的患儿）[4,11,104]。大龄儿童和成人中海鲜过敏性FPIES患者产生耐受的情况尚无研究数据发表，成人患者同样也应当定期复查评估。

评估未来的需求

为提高FPIES患者的诊治水平，以下数方面内容是优先要完成的工作：（1）明确慢性FPIES的特征；（2）调查FPIES的患病率；（3）辨识FPIES的危险因素；（4）验证目前提出的诊断标准；（5）建立OFC的标准化流程及阳性结果的判定标准；（6）阐明急性和慢性FPIES的病理生理学机制；（7）揭示特应性和FPIES的相关性；（8）发现用于确立诊断及监测缓解进程的无创性生物标志物；（9）研发促进FPIES缓解的治疗方法；（10）明确昂丹司琼在治疗FPIES反应中的地位；（11）明确对牛奶和鸡蛋过敏的FPIES患儿是否可以耐受深度加热后的牛奶（烤牛奶）及蛋清蛋白；（12）对FPIES患儿营养缺乏，生长迟滞，及喂养困难的发生率进行系统评估，为预防性干预提供指导；（13）进行前瞻性队列研究，更好地了解FPIES在儿童和成人中的预后及自然病程。

结论

这项共识意见是第一部提供了基于证据的FPIES国际指南，以期望提高FPIES患者诊疗水平，同时它也确定了尚未满足的需求和未来的研究方向。目前我们还需要更多有关FPIES患病率、病理生理学机制、诊断标志物和未来治疗方法的研究，从而为FPIES患者提供更好的医疗服务。这些指南内容将会在更多证据被获得后定期更新。

参考文献请见原文：

J Allergy Clin Immunol, 2017, 139: 1111-1126.