超声引导下经支气管针吸活检在肺结节病早期诊断中的价值

赵海军, 林浩然, 王 静, 孙培莉

(1. 江苏省灌云县中医院 肺病科, 江苏 连云港, 222200; 南京医科大学第一附属医院,2. 胸外科; 3. 内分泌科; 4. 呼吸内科, 江苏 南京, 210029)

结节病是一种以非干酪性上皮样细胞肉芽肿为病理特点的系统性肉芽肿性疾病，其致病原因尚未明确。该病可累及不同年龄段的人群，女性发病率较高，病变主要位于胸内(包括纵隔、肺门淋巴结和肺组织)，其他常见器官包括皮肤、眼睛、外周淋巴结和肝脏[1-2]。肺结节病的临床表现各异，主要为发热、咳嗽、呼吸困难。50%～60%的患者能自发缓解，但肺结节病的严重程度不一，轻者无明显临床症状，重者则可能危及生命[3]。超声引导下经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)是在实时超声影像辅助下寻找靶病灶进行穿刺的一种新技术，其通过安装在支气管镜前端的超声探头设备，结合专用的吸引活检针，可有效避免损伤周围血管，特别适用于纵隔或肺门淋巴结肿大病灶的穿刺[4]。本研究回顾性分析南京医科大学第一附属医院 2014年3月—2017年8月130例病理诊断(91.5%行EBUS-TBNA活检)为肺结节病患者的临床资料，探讨EBUS-TBNA的诊断价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

肺结节病患者130例，均行病理检查明确诊断，其中男46例，女84例，发病年龄25～79岁，平均(48.1±11.3)岁，大于40岁者104例(80.0%)。

1.2 临床表现

体检发现的无症状而影像学检查异常者41例(31.5%), 其他89例(68.5%)因有症状而就诊。98例患者(75.4%)有呼吸系统表现，其中有咳嗽症状者83例，胸闷气促者34例，胸痛者16例; 有肺外表现者16例(12.3%), 其中5例存在关节受累, 4例皮肤受累, 2例眼部受累, 4例淋巴结受累, 3例腹痛; 有全身表现者30例(23.1%), 其中6例合并发热, 17例合并消瘦, 6例合并乏力, 2例合并双下肢水肿。而其中纵隔淋巴结肿大119例。

1.3 实验室检查

部分患者行T细胞酶联免疫斑点试验、血管紧张素转化酶(SACE)、尿钙及血沉等检查，其中行T细胞酶联免疫斑点试验者40例，正常37例，异常3例(7.5%); 行SACE检查者98例，正常2例，异常96例(98.0%); 行尿钙检查78例，正常68例，异常10例(12.8%); 行血沉检查8例，正常5例，异常3例(37.5%)。130例患者中，仅有10例行外周血T细胞亚群检测。10例患者的CD3+、CD4+、CD8+T细胞平均值依次为(65.1±12.0) %、(23.7±10.0) %、(35.2±9.6) %。CD4+/CD8+的平均值为(1.7±0.7), 其中异常者有5例。

1.4 胸部影像学检查

所有患者行影像学检查，主要为胸片或胸部CT。根据影像学表现进行分期: ① 0期，无胸内病变，共0例; ② Ⅰ期，两侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大，无肺内病变，共101例; ③ Ⅱ期，双侧肺门淋巴结肿大伴肺浸润，共28例; ④ Ⅲ期，仅有肺间质浸润而无肺门淋巴结肿大，共1例; ⑤ Ⅳ期，进行性肺间质纤维化为主的病变，可伴有肺大泡或囊性支气管扩张，共0例。

1.5 支气管镜下表现

为明确病变情况，所有患者均行支气管镜检查，其中镜下表现正常者40例, 78例存在不同程度的黏膜充血肥厚改变, 13例存在隆突或支气管分嵴增宽, 17例存在支气管黏膜结节样改变, 15例存在外压性狭窄。

1.6 病理组织学检查

所有患者经病理组织学检查确诊。其中, EBUS-TBNA活检119例(91.5%), 浅表淋巴结活检10例(7.7%), 肺穿刺活检1例(0.8%)。活检组织中均发现非干酪性类上皮细胞肉芽肿结节。全部病例未发生严重并发症。

2 结 果

依据淋巴结病理及影像学检查，结合临床症状的严重程度, 130例患者均予明确诊断，其中仅3例予以口服泼尼松治疗，起始剂量为30 mg/d, 并在1～3个月后评估疗效及减量，最终以5～10 mg/d的剂量维持1年以上。

130例患者均获随访，激素治疗者1个月后临床症状及体征均明显缓解, 3～6个月后复查胸部CT均较治疗前改善; 用药12～14个月后停药，半年内未见复发。其余患者未予特殊治疗，定期随访胸部CT未见进展。

3 讨 论

1889年Boeck首次提出“多发性皮肤良性类肉瘤病”，结节病由此而来。Wolbach医生在1911年首次发现在结节病肉芽肿巨噬细胞内存在星状小体[5]。结节病发病呈世界性分布，北欧国家的年发病率最高，女性患病率略高于男性，非吸烟者高于吸烟者，发病年龄高峰为青年期(20～29岁)和中年期(50岁以上)。在中国，结节病好发于40岁以上人群[6-7]。本组病例男女比1∶1.85, 发病年龄25～79岁，平均年龄(48.3±11.3)岁。

大多数肺结节病患者经过积极治疗后预后较好。然而，有约20%的患者可能发展为肺纤维化，其病死率显著增加。活跃的促纤维化反应是病理性的，并且能导致明显的组织破坏，即使解剖结构及肺功能保持正常，病理性纤维化反应也会导致肺结构在某种程度上的永久性改变。在结节病中，肉芽肿周围的小纤维灶可以被早期发现，并且在炎症的愈合部位可能发生小面积肉眼可见的纤维化。在结节病中，伴有广泛肺纤维化的患者常见呼吸困难、咳嗽和喘息[8-9]。虽然在纤维性和非纤维性肺结节病中可出现呼吸困难和咳嗽，但在纤维化患者中喘息更为常见[10]。此外，劳累后低氧血症和活动能力下降也很常见。晚期纤维性肺结节病可出现顽固性低氧血症和呼吸衰竭。

肺结节病早期多样的临床表现使其诊断较为困难，临床上需要与肺癌、淋巴瘤等鉴别。目前常用的诊断方法有影像学检查、纤维支气管镜检查、支气管肺泡灌洗液(BALF)检查、肺功能检查及组织病理学检查等，但病理的获得在疾病诊断与鉴别诊断尤为重要。虽然结核菌素试验及血沉在结节病的诊断中缺乏特异性，但在活动性肺结核中明显改变，因此可用于结节病与活动性肺结核的鉴别诊断。由于其水平受疾病活动性、病变范围影响，目前认为增高至少2倍才有诊断价值[11]。此外，血钙、尿钙测定等对结节病的诊断也具有一定的参考价值，可有少部分活动期患者表现为高钙血症、高尿钙症，但特异性不高。这些检查有助于结节病的辅助诊断，但远不如病理诊断，故本研究较少关注患者血沉、结核菌素试验及血钙、尿钙等检查指标。

有研究[12]发现，将结节病患者肺泡灌洗液检查与肺部影像学检查结合起来，对肺结节病诊断率与经支气管镜肺活检(TBLB)、支气管镜黏膜活检(EBB)、TBNA比较无明显差异。通过肺泡灌洗液检查，患者可能免除活检诊断，进而减少活检并发症的发生。此外，有临床症状的结节病患者行BALF发现淋巴细胞比例及CD4+/CD8+比值显著高于无症状组，有症状者经激素治疗后BALF中淋巴细胞比例及CD4+/CD8+比值较治疗前均有明显下降，进一步提示BALF检查有助于判断结节病的活动性[13]。本研究观察的10例行BALF检测CD4+/CD8+中未发现淋巴细胞比例增高。

依据美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)/结节病与其他肉芽肿疾病世界联合会(WASOG)在1999年共同制定出的肺结节病的诊断标准[14], 获得组织病理学诊断对于确诊结节病必不可少。肺结节病患者在Ⅰ、Ⅱ期中都会表现出淋巴结肿大，通过纵隔镜取材的方式确诊的阳性率约90%，是目前Ⅰ、Ⅱ期结节病诊断的“金标准”。由于纵隔镜仅能取到第2、4、7组淋巴结，对于以肺门淋巴结肿大的结节病患者价值不明显。

EBUS-TBNA是一项纵隔和肺门淋巴结取材的微创技术，经气管镜超声引导下穿透支气管壁淋巴结活检，可用于肺癌、肺结核、肺结节等鉴别诊断。EBUS-TBNA检查需要在全麻下进行，其不良反应与气管镜检查类似，可出现咳嗽、出血和低氧血症等。Herth[15]通过对502例纵隔或肺门淋巴结肿大患者予以EBUS-TBNA穿刺淋巴结后发现，该方法诊断的敏感性为94%, 特异性为100%, 阳性预测值为100%, 且无并发症出现。Hong等[16]研究发现, EBUS-TBNA诊断阳性率可达90%, 且与TBLB及EBB联合诊断阳性率可达94%。此外，EBUS-TBNA在肉芽肿性病变中的诊断中具有较高的敏感性，达85%～94%[17-18]。早期结节病由于病理上与结核不易区别，因此易产生病理误诊。结节病早期以肺外表现为首发症状，胸内淋巴结增大、早期肺内改变缺少特征等均是导致误诊的原因。结节病与结核病病理均为肉芽肿性病变，结核病部分可伴有干酪样坏死，但增殖型结核与结节病形态相似，较难区分，需结合临床表现及治疗效果才能最终明确诊断。

肺结节病除了累及呼吸系统外，也常合并全身症状，影响患者的生存质量。临床上因为其临床症状非特异性，误诊率、漏诊率较高。先进的检查手段EBUS-TBNA使得结节病的确诊及早期诊断更为容易。本研究报告的130例结节病患者中, 129例采用EBUS-TBNA才得以明确诊断，且为Ⅰ～Ⅱ期结节病患者，说明EUBS-TBNA具有准确性高、安全性高等特点，可应用于结节病的早期诊断。