肺血栓栓塞症诊断与治疗进展

王 倩 杨璐瑜 陆辉志 董 辉 谭 赟 廖友霞 丁艳菊 曹 松 付守芝

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是指各种内源性或外源性栓子阻塞肺动脉或其分支引起的一组疾病或临床综合征，其主要病理生理基础为肺循环障碍，包括肺血栓栓塞症，脂肪栓塞综合征，肿瘤栓塞，空气栓塞，羊水栓塞等。而肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是最常见的临床类型［1］。目前，PTE的发病机制尚未完全明确，其临床表现复杂多样，典型胸痛、呼吸困难、咯血三联征者所占比例不足30%［2］，溶栓和抗凝是其主要治疗措施［3］。随着检查手段与时俱进，该病的诊断率逐年提高，由于其病情凶险，急性PE患者可迅速死亡，临床上也越来越重视。

1 肺血栓栓塞症流行病学

急性肺栓塞是静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）最严重的临床表现，文献报道，约50%住院患者存在PTE风险［4］。美国一项回顾性队列研究对有研究者对1966年至1990年25年间静脉血栓及肺栓塞的发生率进行回顾性队列研究，经过了年龄和性别校正，静脉血栓形成的年发生率约为1.17‰，且与年龄成正相关［5］。有一项长期调查显示，肺栓塞患者出院随访1年，其远期病死率比一般人群高1.5倍，5年累积病死率达31.6%，且伴心血管疾病并发症的肺栓塞患者死亡率为无心血管疾病患者的2.2倍［6］。

2 肺血栓栓塞症临床特征

PTE在临床上主要以胸痛、呼吸困难等症状就诊，由于老年患者常合并其他呼吸系统、心血管系统、代谢以及肿瘤等疾病，导致临床症状不典型，误诊、漏诊时常发生［7］。需要特别注意的是房颤与肺栓塞存在一定程度的因果关系，颤动的右心房可能系血栓形成的高危部位［8］。其他常见的伴随疾病还包括高血压（24.3%）、慢性阻塞性肺病（20%）、肿瘤（8.6%）、糖尿病（8.6%）、既往有下肢深静脉血栓或脉管炎（7.1%）、结缔组织病（4.3%）和妊娠（2.9%）。根据我国最新的肺栓塞诊治与预防指南［1］，强烈推荐简化的Wells评分（表1），修订的 Geneva评分量表（表2）对于疑诊的PTE进行临床评估，两个评分系统对于肺栓塞的临床评估均有一定的预测价值，有文献回顾70例PTE临床病例，得出Wells评分≥2分患者62例（88.6%），Geneva评分≥3分患者64例（91.4%），表明两个评分系统有较高预测价值［9］。

表1 简化的Wells评分

表2 修正的Geneva评分

3 诊断

3.1D-二聚体 血浆D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，主要用于静脉血栓栓塞（VTE）、深静脉血栓形成（DVT）和PE的排除性诊断。血浆D-二聚体作为PE的筛查方法之一，临床上主要关注其阴性预测价值。D-二聚体升高提示纤溶亢进，体内呈高凝状态，但多种原因均可导致其水平升高，如感染，心血管疾病，肿瘤等，而年龄是其重要影响因素［10］。年龄越大，其诊断肺栓塞的特异度越小。国外很多研究提出，使用D-二聚体年龄校正阈值（age adjusted D-dimer cut-off）可以提高诊断的准确率［11］。传统阈值参照中国呼吸病学会临床诊疗指南［12］，D-二聚体 ＜0.5 mg/L为阴性，≥0.5 mg/L为阳性；年龄校正阈值根据《2014年欧洲心脏病学会急性肺栓塞诊断和管理指南》［11］，在年龄＞50岁以上患者中，使用临界标准为年龄×0.01 mg/L，随年龄校准的D-二聚体阈值。有研究表明，随着年龄的升高，D-二聚体水平增高，年龄＞80岁人群尤为显著，使用传统阈值仅能排除5%疑似PE患者［13］。有研究指出，经过对比正常阈值组及校正阈值组，＞80岁年龄组中，年龄校正阈值约登指数（0.30）及特异度（0.36）均明显高于其他年龄组，提示年龄校正阈值随着年龄增长，诊断价值逐渐提高，在高龄老年人中，其应用价值更大［14］。叶静等对70例临床肺栓塞进行研究，选择年龄矫正后的D-二聚体评估其对肺栓塞的诊断价值，94.3%的肺栓塞患者D-二聚体升高，说明其对肺栓塞的诊断有很好的预测作用［9］。指南强烈推荐，对临床上高度可疑的肺栓塞患者，即使D-二聚体阴性，亦应进行确诊检查；而对于临床评估低度可能的患者，如D-二聚体阴性，可基本除外。

3.2肺动脉CT造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA） 影像学检查对肺动脉栓塞的诊断有重要价值。如可精确评价肺动脉至亚段水平的多层螺旋CT，以及可清楚显示段以上肺动脉内直径2～3 mm低密度充盈缺损的螺旋CT肺血管造影（CTPA）。CTPA诊断肺血栓栓塞症的敏感度高于60.0%，特异度高于80.0%［15］。还有灌注显像，其特征是与通气显像不匹配的呈肺段分布的灌注缺损。若灌注显像提示至少一个叶段的局部灌注缺损而该部位通气良好，则患者有高度肺血栓栓塞症的可能。采用常规X线诊断肺栓塞，患者通常可见Westermark征，且均伴有肺纹理与纵横径改变征象［16］。但因 X线分辨率低，漏诊及误诊的风险较高。有研究指出，采用CT诊断肺栓塞，检出栓塞位于主肺动脉者占比为31.25%、位于肺叶动脉者占比为34.38%、位于肺段动脉者占比为18.75%、位于亚段动脉者占比为15.63%［17］。

3.3心电图和超声心动图 有研究回顾70例肺动脉栓塞病例，十二导联同步心电图提示典型的SIQIIITIII 8例（11.4%），不完全性右束支传导阻滞或完全性右束支传导阻滞6例（8.6%），另有52例PTE患者完善了超声心动图检查，其中右室增大14例（26.9%），三尖瓣中-重度返流12例（23.1%），三尖瓣轻度返流28例（53.8%），24例（46.2%）合并肺动脉高压，2例患者超声心动图未见明显异常。超声心动图提示肺动脉高压占46.2%，右室增大占26.9%，均表明存在右心负荷过大，可见，十二导联同步心电图和超声心动图对于肺栓塞的诊断并无特异性，但可以从一定程度上提示存在肺栓塞的可能［9］。对于因病情不能外出或因急诊等原因不能行CTPA的患者，应及时完善床边心电图和床边超声心动图。

3.4动脉血气 PaO2是由氧分子溶解在动脉血液中所产生的张力，它反映了人体的缺氧敏感指数，主要是判断人体是否缺氧及其程度。PaO2主要用于诊断缺氧或氧中毒，其正常值范围在80～100 mmHg之间。PaCO2是指由溶解在动脉血中的二氧化碳分子引起的张力，它可以反映肺部通气情况，是血气分析的重要参数。当患者过度通气时，PaCO2的值降低，导致低碳酸血症。相反，当患者通气不足时，PaCO2的值增加，引起高碳酸血症。PaCO2的正常值范围在35～45 mmHg之间［18］。有研究指出，术前 PaO2值的降低增加胃肠癌术后PE的发生风险，术前PaCO2值并不与术后PE有着独立的相关关系［19］。因此，当患者具有一种或两种以上相关因素时，则围手术期应考虑采用常规的预防PE措施。

3.5双下肢血管彩超 研究指出，70例PTE患者中，57例患者行双下肢血管彩超，合并有下肢深静脉血栓24例（42.1%），33例（63.5%）患者合并双下肢动脉粥样硬化［9］。提示下肢深静脉血栓是PTE发生的不可忽视的危险因素。

4 治疗

2014年欧洲心脏病学会指南和2012年美国胸科医师学会指南提出，在高危肺栓塞早期需立即进行有效的抗凝治疗［20］。目前针对PE的治疗主要有溶栓和抗凝治疗，国内外指南对于高危PE推荐溶栓治疗，但溶栓治疗增加致命性及非致命性出血的风险，许多患者及家属不愿意接受，而抗凝治疗的出血风险相对较低，在PE的急性期及二级预防中均发挥着重要作用［21］。

4.1低分子肝素 低分子肝素是目前推荐用于预防血栓抗凝治疗的首选，能够有效抑制抗凝血酶对Xa因子活性，避免凝血酶的产生［22］。依诺肝素现已被FDA批准用于静脉血栓栓塞性疾病的预防与治疗。由于存在着发生肝素诱发血小板减少症的可能，在使用低分子肝素的治疗过程中，需全程监测血小板计数，一旦出现任何有意义的血小板下降（达到基础值的30%～50%），低分子肝素的治疗必须停止。有肝素诱导血小板减少症（HIT）等禁忌证的患者，不适合应用低分子肝素。经过多个随机双盲的研究，发现患者在住院期间，给予低分子肝素LMWH抗凝治疗可降低 VTE发生率［23］。

4.2普通肝素 1960年完成的一项研究显示，对有症状的急性肺栓塞患者应用肝素序贯华法林治疗显著减少了静脉血栓栓塞复发和相关死亡［24］。刘晓艳等对高龄、确诊存在溶栓禁忌的急性肺栓塞患者，予华法林（3 mg，口服1次/日）联合依诺肝素钠（4000 IU皮下注射2次/日）抗凝治疗，后更换为达比加群酯（110 mg，口服2次/日），经积极治疗1个月后患者康复出院［25］。低剂量普通肝素（5000单位）每天3次（q8h）给药在预防普外科患者深静脉血栓方面比低剂量普通肝素每天给药2次更有效，目前是NCCN指南推荐的癌症患者静脉血栓栓塞的预防方案［26］。因其严重出血风险较高，接受静脉注射普通肝素的患者必须住院并监测凝血功能。在肝素诱导血小板减少症患者中普通肝素是禁用的。

4.3华法林 华法林对肝脏生成活化型维生素K依赖性凝血因子具有良好的抑制性。如果在临床上应用华法林，需要给予长期治疗。在初期药物使用中，需要将其与低分子肝素、普通肝素进行结合应用，实际的用药周期为5 d，治疗期间需严密监测INR，有加重肝功能不全患者肝损伤的可能［27］。

4.4利伐沙班 利伐沙班属于新型口服抗凝药，目前作为欧美国家PE患者一线用药已在临床广泛使用。药理学研究表明，利伐沙班主要口服，能有效抑制生物利用度的Xa因子，对凝血级联反应十分必要，起到抗凝治疗血栓的效果［28］。口服利伐沙班几乎完全迅速吸收（2～4 h达到最大浓度），不受就餐时间限制［29］。既往研究表明，利伐沙班与低分子肝素治疗肺栓塞的临床疗效相似［30］。另外还有研究表明，利伐沙班治疗肺栓塞的安全性较高，且可减轻患者经济负担。与依诺肝素相比，Xa因子抑制剂的治疗指数更大［31］。有研究指出，丹红注射液联合利伐沙班能有效改善PE患者临床症状、凝血功能及血管内皮功能，减轻炎性反应，减少药物相关不良反应，安全性较高［32］。

4.5溶栓治疗 研究70例PTE患者，17例予以静脉溶栓治疗，并未见到因溶栓引起的致死性出血，常见的出血部位多为皮下出血，鼻出血，泌尿系出血及阴道出血，多数出血量不多，暂停抗凝治疗后均能好转［9］。在溶栓治疗中，其药物主要包括尿激酶、链激酶等，溶栓治疗的并发症主要是出血，在临床上主要是积极预防，同时也需要掌握溶栓治疗的相对禁忌证。对于大面积肺血栓栓塞症并有溶栓禁忌证的患者，可采用肺动脉血栓摘除术［33］。