《2018年美国胃肠病协会急性胰腺炎初始处理指南》更新解读

朱 锋 殷稳柱 方向明

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是临床常见的消化系统急症，近年来发病率有升高的趋势，其病死率仍居高不下［1］。2018年3月由美国北卡罗来纳医学院克罗克特（Crockett）等执笔的美国胃肠病协会（AGA）《急性胰腺炎初始处理指南》（简写为2018 AGA指南）刊发于Gastroenterology杂志上，该指南阐述了关于AP诊治的官方建议，并详细论述这些建议的循证医学证据，进一步规范了AP的诊疗［2］。该指南采用建议分级评估、开发和评价准则（grading of recommendations assessment，development，and evaluation，GRADE）系统地评估了证据质量和推荐强度（详见表1和表2），主要讨论AP初期（入院后24～48 h）的处理，从液体处理、抗生素的使用、经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）、营养支持治疗的时机与方式、胆囊切除手术的应用与时机、酒精干预等八个方面进行了协商讨论，最终形成指南推荐意见。该指南同时平衡了干预措施、患者的价值观及偏好、资源利用三者之间的关系，为了帮助读者更好地理解，关于指南的8个推荐方案作一介绍和解读。

胰腺的炎症状态，可能导致局部损伤、全身炎症反应综合征和器官衰竭，给患者带来巨大痛苦，消耗大量医疗资源。关于AP的治疗是已逐渐形成了多学科参与、制定个体化方案的模式［3］。指南主要讨论AP初期的处理，对于这一阶段的处理决策将影响患者疾病的进程以及住院时间。多年来，急性胰腺炎相关处理研究进展缓慢，新出现的证据对既往形成的急性胰腺炎处理方法产生了质疑，包括AP早期阶段如何液体复苏，抗生素是否有益，胆源性胰腺炎是否立即急诊ERCP治疗，营养支持治疗的时机与方式，胆囊切除手术的应用与时机，酒精干预等。因此，2018 AGA指南将逐一讨论上述的问题，并给出推荐方案。

表1 证据质量分级

表2 推荐强度分类解读

1 对于AP患者，如何使用目标导向治疗进行液体处理

液体复苏、维持水电解质平衡是AP治疗早期的有效处理手段，由于毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）导致血液成分大量渗出，造成血容量丢失与血液浓缩。2013年美国大学胃肠病学会（2013 ACG）关于AP处理指南指出，在AP发病早期（12～24 h）进行积极的静脉补液最有效，24 h后液体复苏的价值不大［4］。同时扩容治疗需避免液体复苏不足或过度，可通过动态监测临床及实验室指标（如心率、平均动脉压、中心静脉压、尿量、血尿素氮浓度、红细胞压积）等来调节静脉输液，能够降低脓毒血症的病死率。研究发现过度的液体治疗有害：既往有两个 RCTs显示过于积极的液体复苏10～15 ml/（kg·h）或48h内血细胞比容＜35%会导致腹腔间隔室综合征、败血症，增加气管插管和死亡风险［5，6］。但是最新的一项RCT研究又支持早期积极液体复苏：该研究纳入了60例无SIRS和器官衰竭的MAP患者，随机分为积极液体复苏组［20 ml/kg静脉推注，随后3 ml/（kg·h）］和标准液体复苏组［10 ml/kg静脉推注，随后1.5 ml/（kg·h）］，均采用乳酸林格氏液补液，每隔 12 h评估患者情况，结果显示，积极液体复苏能加速MAP临床症状改善，SIRS发生率低，无超负荷并发症发生［7］。因此，对于 AP患者，2018 AGA指南建议使用目标导向治疗进行液体处理，总体证据质量极低，推荐强度：有条件。

关于AP早期复苏液首选乳酸林格氏液还是生理盐水的问题，国际胰腺学会/美国胰腺学会（IPA/APA）指南推荐使用晶体类型的乳酸林格氏液［8］。一项纳入40例AP患者的多中心 RCT表明，与生理盐水相比，乳酸林格氏液对控制全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）有显著作用［9］。有两项研究将使用羟乙基淀粉（HES）与不使用相比，发现 HES会增加脓毒血症患者肾功能损伤，多器官衰竭发生率显著增加［10，11］。因此，对于 AP患者，AGA指南 建议不使用羟乙基淀粉（HES），推荐强度：有条件；证据质量：极低。

2 对于预测可能为重症或坏死性AP患者，是否需要预防性使用抗生素

既往研究表明，对于可能为重症或坏死性胰腺炎的患者，预防性使用抗生素使胰腺感染和胰周坏死的风险降低，病死率有下降趋势［12］。随着技术的进步和循证医学的发展，文献研究方法学质量不断提高，AGA专家组在纳入2002年以后的相关文献分析后得出，胰腺感染和胰周坏死的风险以及病死率没有差别，并且预防性使用抗生素对于急性重症胰腺炎的多个预后指标如：器官衰竭、病死率及住院时间等没有重要影响。因此，2013 ACG指南及2018 AGA指南均不推荐在重症胰腺炎患者中常规预防性使用抗生素。

虽然2002年以后的文献研究方法学质量更高，但仍存在局限性，如缺乏双盲法的研究，所以2018 AGA指南将以往“不建议预防性使用抗生素”证据质量等级由“中等”下调为“低”质量证据等级。但在合并胰腺外感染时，如伴有胆管炎、导管相关性感染、菌血症、尿路感染等，应选择针对革兰阴性菌和厌氧菌为主、脂溶性强、可有效通过血胰屏障的抗生素。2015年日本学者荟萃分析显示，重症急性胰腺炎发病72 h或住院48 h内预防性使用抗生素可显著降低病死率和感染并发症发生率［13］，推荐重症急性胰腺炎发病72 h内应预防使用抗生素［14］。所以临床上高度怀疑感染性胰腺坏死时，可以使用广谱且能渗透到坏死组织的抗生素。对于无菌坏死性胰腺炎和重症急性胰腺炎均不预防性使用抗生素，2018 AGA指南则对胰腺外感染是否应用抗生素未做表述，仅对于预测可能为重症或坏死性胰腺炎的患者，建议不预防性使用抗生素。推荐强度：有条件；证据质量：低。

3 对于无胆管炎表现的AP患者，是否常规采取急诊ERCP治疗

目前ERCP已成为急性胆源性胰腺炎患者解除胆道梗阻的首选方法。近年来，超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）用于胆总管结石的检查，它能发现磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）难以诊断的胆管微小结石，在胆源性胰腺炎的诊治中发挥重要作用。胆源性胰腺炎患者早期使用EUS，筛选出需要进行ERCP的患者，进行内镜干预，能显著减少手术机会，降低并发症的发生率，缩短住院时间［15］。IAP/APA指南指出，胆源性胰腺炎合并胆管炎的患者需24 h内急诊行ERCP，但对于无胆总管梗阻及胆管炎者，早期行ERCP是无益的［16］，这与2013 ACG指南意见是一致的。现有的研究结果没有得出急诊ERCP对没有合并胆管炎的急性胰腺炎患者有利的结果［17］。由于结论的不一致性，证据的非直接性，以及结果的不准确性，证据质量总体分级为低。但是2013 ACG指南与2018 AGA指南一致认为，对于有急性化脓性胆管炎和（或）胆管持续性梗阻的患者，行ERCP治疗有明确指征。因此，对于无胆管炎表现的急性胆源性胰腺炎患者，2018 AGA指南建议不常规采取急诊ERCP治疗。推荐强度：有条件；证据质量：低。

4 对于AP患者，在能耐受的情况下是早期经口进食（24 h内）抑或禁食

传统的观点认为，治疗胰腺炎需要禁食以免进一步刺激胰酶的分泌。然而，肠内营养（enteral nutrition，EN）对于重症急性胰腺炎患者的有效性也已得到较多研究证实［18］。维持肠内营养被认为有助于保护肠黏膜屏障以及减少菌群移位，从而降低了发生感染性胰周坏死以及其他严重并发症的风险。最近Ellery等的研究支持轻度急性胰腺炎患者早期经口进食可缩短住院时间，且住院期间无明显并发症发生［19］。2018 AGA指南通过对既往研究结果的汇总分析得出，早期饮食对患者有益，推荐在能够耐受的情况下早期经口进食（通常在24 h内），而非嘱患者禁食。而且研究发现，早期经口饮食并没有对特定的饮食类型作界限，低脂或正常脂含量，软食或普食等都对急性胰腺炎患者有利，不一定需要从流质饮食开始［20］。与2018 AGA指南相同，2013 ACG指南也推荐急性胰腺炎患者早期经口恢复饮食，但不同的是，2013 ACG指南推荐腹痛缓解且无恶心呕吐的轻症胰腺炎患者应早期经口恢复饮食，而新指南则更注重以时间为界，即入院24 h内如可耐受即应尝试让患者经口进食；专家组也发现，由于疼痛、呕吐、肠梗阻等原因，并不是所有的急性胰腺炎患者都能成功开始早期进食，某些可能需要延迟到24 h以后。因此，对于AP患者，2018 AGA指南推荐，在能耐受的情况下早期经口饮食（24 h内），而非嘱禁食。推荐强度：有条件；证据质量：中。

5 对于无法经口进食的AP患者，是选择肠内营养还是肠外营养

肠内营养（EN）应作为重症急性胰腺炎患者最主要的营养支持方式，包括经口进食或经肠道营养管这两种途径。EN通过刺激肠道蠕动减少细菌移位，防止细菌过度繁殖，进而维持肠黏膜的完整性。2018 AGA指南与2013 ACG指南一致推荐，对不能耐受经口进食的急性胰腺炎患者，采用肠内营养优于肠外营养，能预防感染并发症及降低其他严重并发症的风险［21］。关于 EN的启用时间，IAP/APA指南［22］推荐在48 h内启动EN，过早的EN（＜24 h）可能因重症急性胰腺炎患者血流动力学不稳定而无益处，但也有研究发现过早的EN（＜24 h）与无营养支持相比，两者器官衰竭和病死率差异无统计学意义［23］。对于AP患者应尽早恢复EN，且其优于肠外营养。2018 AGA指南推荐强度：强；证据质量：中。

6 对于预测可能为重症或坏死性胰腺炎，采用何种肠内营养的治疗方式

前已述及，AP患者应尽早恢复EN。关于EN的治疗方式，过去一直采用鼻空肠管的方式营养，考虑到鼻胃管或鼻十二指肠管营养会增加吸入性肺炎的可能，并刺激胰腺分泌，加重AP的进展。但基于多个RCT研究的荟萃分析并未发现接受鼻胃管或鼻空肠管营养的重症急性胰腺炎患者的病死率、感染并发症、能量平衡及住院时间存在统计学差异［24］。2018 AGA指南与2013 ACG指南皆推荐使用鼻胃管或鼻肠管，二者病死率等方面无差异性［25］。所以对于预测可能为重症或坏死性胰腺炎，2018 AGA指南建议使用鼻胃管或鼻肠管。推荐强度：有条件；证据质量：低。

7 对于急性胆源性胰腺炎患者，是否需早期完成胆囊切除

胆囊切除有助于防止胆源性胰腺炎再次发作［26］，但在胆囊切除时机的选择上仍存在较多争议。有研究表明，与早期完成胆囊切除术的急性胆源性胰腺炎患者相比，延迟几周行胆囊切除术使得患者复发的风险增高30%［27，28］。但坏死性胰腺炎患者早期行胆囊切除术会增加其感染发生率，需待胰腺炎痊愈后再行手术［29］。2013 ACG指南提出，伴有胆囊结石的轻症胰腺炎患者，应在首次出院前完成胆囊切除术。对于坏死性胆源性胰腺炎患者，胆囊切除术应推迟至急性炎症好转、液体积聚吸收或稳定后实施。2018 AGA指南结合了2015年发表在《柳叶刀》［30］上的PONCHO研究结果作为主要依据，该多中心RCT研究表明，对于急性胆源性胰腺炎患者，在首次住院时完成胆囊切除术，能够显著降低病死率、结石相关并发症率、急性胰腺炎复发率、再入院率以及胰胆管并发症率；从腹腔镜中转开腹手术比例及手术难度上来看，早期或延迟行胆囊切除二者之间并无差异。因此2018 AGA指南也没有分别给出意见，而是强烈推荐对于所有胆源性急性胰腺炎患者，均在首次住院期间而非出院后完成胆囊切除术。

8 对于急性酒精性胰腺炎患者，是否需要入院期进行简单的饮酒干预

酒精性急性胰腺炎患者进行饮酒干预同样是临床上重点关注的问题，研究显示，酒精性急性胰腺炎较非酒精性胰腺炎易发展成重症胰腺炎［31］，而目前关于酒精性胰腺炎酒精干预的研究知之甚少。作为亮点，2018AGA指南对此部分的困惑进行了相应的推荐。明确提出戒酒是酒精性胰腺炎最重要的治疗措施之一，应尽早帮助患者戒酒，以避免急性胰腺炎反复发作。研究表明，饮酒干预，即便是简单短期干预对酒精性胰腺炎反复发作也有预防作用［32］。

2018AGA指南作为针对急性胰腺炎初期处理的临床实践，遵循了医学会所颁发的可信赖临床指南的标准。该指南认为，对于所有急性胰腺炎患者，目标导向液体复苏，早期经口饮食，肠内营养优于肠外营养；对于胆源性胰腺炎患者，住院期间应立即完成胆囊切除术；对于酒精性胰腺炎患者，进行简单的饮酒干预；对于预测有可能发展为重症急性胰腺炎的患者，不推荐预防性使用抗生素；对于不伴有胆管炎的急性胰腺炎患者，不推荐常规行ERCP治疗。目前，急性胰腺炎的治疗是以内科综合治疗为主的多学科合作治疗模式，微创技术已逐渐成为胰腺坏死感染、胰腺假性囊肿等并发症的首选干预方法。展望未来，需进一步在研究AP发病机制的基础上，开发更有效的治疗方案。如有学者基于肠道菌群失调可能参与急性坏死性胰腺炎的发病机制，提出了“肠道菌群移植”新策略，将健康人群的有益菌分离出来移植到患者体内［33］。这些新治疗方案的利与弊尚待进一步研究。