人工流产与继发性不孕相关性的研究-基于多中心病例对照研究的结果

茅群霞，刘庆*，张维宏，张巧，刘晓红，王建梅，刘明星，程丽娜

(1.国家卫生健康委科学技术研究所，北京 100081；2.比利时根特大学国际生殖健康中心公共卫生和基础医学部，根特 B-9000；3.北京医院，北京 100730；4.海淀妇幼保健院，北京 100080；5.天津医科大学第二附属医院，天津 300211；6.广州医科大学第三医院，广州 510150；7.安徽省计划生育研究所，合肥 230009)

根据世界卫生组织(WHO)发布的数据，2015～2019年间全球每年人工流产数约7 330万；15～49岁的妇女中，人工流产发生率为39‰；大约29%的妊娠、61%的非意愿妊娠以人工流产的方式终止[1]。根据中国卫生健康统计年鉴数据，我国每年约有900万例人工流产。既往文献研究表明，寻求人工流产的人群中25岁以下的占47.5%[2]。另一项调查显示，316名寻求人工流产服务的人中，65.2%的人为重复人工流产[3]。根据将人工流产后计划生育服务整合入中国现有的医院内人工流产服务(INPAC)项目组的最新调查结果，在青少年就诊者中，重复人工流产的比例达39%[4]。

不孕不育是一个全球性的公共卫生问题，WHO将不孕症定义为一对夫妇同居一年，有正常的性生活，没有避孕也没怀孕[5]。据WHO报道，全球共有4 800万夫妇和18 600万单身人群罹患不孕不育，育龄夫妇不孕不育患病率达15%[6]。

人工流产不仅可导致术中和近期并发症[7]，还有各类远期并发症[8-15]的发生风险。而关于人工流产与继发性不孕关系的研究结论并不一致[16-22]，目前尚未见有关我国人工流产与继发性不孕关系的病例对照研究报道。本研究基于多中心病例对照研究数据，探讨人工流产对继发性不孕发生风险的影响。

材料与方法

一、研究设计

本研究是多中心病例对照研究。采用意向性抽样和两阶段整群抽样的方法进行抽样。

本次研究涉及的4个中心(即4家医疗机构)均为意向性抽样。医疗机构的纳入/排除标准如下：(1)医疗机构中需设有不孕不育科和妇产科；(2) 医疗机构服务人员愿意参与本次研究并配合完成本研究调查；(3) 医疗机构位于省会城市或直辖市。

本研究中的调查对象包括病例和对照两类人群。其中病例为调查期间在4个被选中的医疗机构中就诊的不孕患者；对照为同期在上述机构中就诊的孕妇。病例和对照的比例为1∶2，共需纳入病例750例，对照1 500例。

病例的纳入标准：(1)已婚女性；(2)25～35岁；(3)备孕至少1年；(4)备孕期间未采用任何避孕措施；(5)确诊为不孕患者。排除标准：(1)不能正确理解并回答问卷的问题；(2)夫妇中男性被确诊为不育症。

对照的纳入标准：(1)已婚女性；(2)25～35岁。排除标准：(1)不能正确理解并回答问卷的问题；(2)通过辅助生育技术受孕。

所有调查均获得受调查对象的知情同意。研究获得国家卫生健康委科学技术研究所伦理委员会批准。

二、数据收集

本研究于2015～2016年开展，由经过统一培训的调查员，采用自制的调查表，在选中的医院进行面对面调查。

本次调查收集的主要数据包括基本人口学特征、生育史(包括人工流产经历)、疾病史及相关的生活行为习惯等。所有纳入本次调查的对象，均先由4个中心的临床医生根据纳入/排除标准统一判断符合要求后纳入调查。调查结束后，由课题组统一审核并确定信息的准确性。

三、统计学分析

本文中采用的数据是上述研究调查数据中的一部分。为充分探讨人工流产的潜在影响，首先将受调查对象按照是否经历过人工流产进行分组，在此基础上，将调查对象按照人工流产次数分为3组(0次、1次和≥2次组)。

采用卡方检验对资料进行描述性分析。采用非条件Logistic回归模型进行影响因素分析。影响因素分析时，首先进行单因素分析，在此基础上，校正包括年龄、职业、受教育水平、行为因素(包括备孕后每周性生活频率、初次性生活年龄等)、月经情况及疾病史(包括盆腔感染、腹部手术、近期生殖道感染史)等潜在的影响因素后，探讨人工流产对女性继发性不孕不育的影响。此外，基于有人工流产方式相关信息的观察对象数据，在校正上述各类潜在影响因素的前提下，分析药物流产和手术流产等不同流产方式对继发性不孕的影响。同时，按照年龄分组和月经状态进行亚组分析，分别构建单因素分析和多因素分析模型。敏感性分析时，分别剔除经历三次以上人工流产史的观察对象，及自报告最近一次人工流产后感染者后分别进行多因素分析。亚组分析和敏感性分析过程中，校正的潜在影响因素与全体观察对象数据分析时一致。

统计分析由专业人员应用SPSS19.0(IBM SPSS Statistics Version19)软件完成。所有检验均为双侧检验，检验水准为0.05。

结 果

一、调查对象筛选

本次调查共纳入2 250例女性(包括750例不孕患者和1 500例孕妇)，共2 164例女性接受并完成调查(应答率96.2%)，其中不孕患者680例，孕妇1 484例。在接受调查的女性中，有269例不孕患者及709例孕妇表示至少曾有过一次怀孕史。剔除各类缺失信息后，共898例受调查对象，包括242例确诊为继发性不孕患者和656例孕妇的信息纳入本次分析。缺失值剔除前后两人群基本人口学特征分析差异无统计学意义(P>0.05)。

二、调查对象基本特征

表1显示的是调查对象的基本特征。与对照组(孕妇组)比较，受调查的不孕症患者职业分布中农民和其他职业者较多、受教育水平相对较低、备孕后每周性生活频率相对较高、初次性生活年龄相对较低、月经周期不规律的比例较高、经历盆腔感染和腹腔手术的比例相对较高、在调查前有近期生殖道感染的比例也相对较高、人工流产比例较高(P均<0.001)。

表1 研究对象基本情况

三、人工流产与继发不孕

1.总体情况：表2显示的是人工流产与女性继发性不孕的关系。结果显示，经多因素校正后，人工流产增加女性继发性不孕的发生风险，OR(95%CI)为3.28(2.17，4.97)。同时，重复流产女性继发性不孕的风险更高，与未流产者相比，流产1次者及流产至少2次者继发性不孕风险的OR(95%CI)依次为3.04(1.96，4.71)和3.44(2.13，5.58)，趋势检验P<0.001。

表2 人工流产史与女性继发性不孕发生风险的关系

此外，在633例有人工流产经历的观察对象中，513例提供了人工流产方式的信息(包括药物流产、负压吸引术或两种方式都使用过)。经多因素校正后，未发现不同流产方式与继发性不孕的发生风险存在统计学关联：与两种方式都使用过的观察对象相比，仅经历过负压吸引术的观察对象继发不孕风险的OR(95%CI)为0.77(0.43，1.39)；仅经历过药物流产者继发性不孕风险的OR(95%CI)为1.70(0.87，3.34)。具体结果未列入表格。

2.年龄亚组分析：在两个不同年龄组(<30岁和≥30岁)女性中，人工流产均增加了继发性不孕的发生风险。在≥30岁女性中，经多因素校正后，人工流产及人工流产次数对女性继发性不孕影响的OR值均高于<30年龄组(表3)。在年龄<30岁组，与无人工流产史者相比，有人工流产史者继发性不孕风险的OR(95%CI)为2.77(1.41，5.44)，其中流产1次者和流产至少2次者继发性不孕风险的OR(95%CI)分别为2.64(1.31，5.32)及3.13(1.38，7.08)，趋势检验P=0.006。在年龄≥30岁组，与无人工流产史者相比，有人工流产史者继发性不孕风险的OR(95%CI)为3.80(2.23，6.46)，其中流产1次者及流产至少2次者继发性不孕风险的OR(95%CI)分别为3.75(2.14，6.58)及3.88(2.11，7.12)，趋势检验P<0.001。

3.月经周期状态亚组分析：经多因素校正后，无论月经规律与否，人工流产均增加了该人群继发性不孕的发生风险。人工流产及人工流产次数对月经周期不规律者发生继发性不孕的影响相对更明显(表3)。在月经不规律组，与无人工流产史者相比，有人工流产史者继发性不孕风险的OR(95%CI)为5.30(1.89，14.86)，其中流产1次者及流产至少2次者继发性不孕风险的OR(95%CI)分别为4.67(1.62，13.47)及7.20(2.18，23.75)，趋势检验P<0.001。在月经规律组，与无人工流产史者相比，有人工流产史者继发性不孕风险的OR(95%CI)为3.11(1.97，4.92)，其中流产1次者及流产至少2次者继发性不孕风险的OR(95%CI)依次为3.02(1.86，4.88)及3.29(1.93，5.60)，趋势检验P<0.001。

表3 不同类别的年龄和月经周期亚人群中人工流产与女性继发性不孕发生风险的关系

4.敏感性分析：首先，剔除63例至少有3次人工流产的观察对象(其中20例继发性不孕患者、43例孕妇)。经多因素校正后，人工流产对继发性不孕影响的OR(95%CI)为3.06(2.03，4.63)；其中，经历一次人工流产的女性继发性不孕发生风险的OR(95%CI)为2.79(1.81，4.28)，经历两次人工流产的女性，继发性不孕发生风险的OR(95%CI)为3.89(2.34，6.47) 。

其次，剔除21例自报告最后一次人工流产后感染者(9例继发性不孕患者、12例孕妇)。经多因素校正后，人工流产对继发性不孕影响的OR(95%CI)为3.19(2.11，4.82)；其中，经历一次人工流产的女性继发性不孕发生风险的OR(95%CI)为2.95(1.91，4.56)，经历两次人工流产的女性继发性不孕发生风险的OR(95%CI)为3.29(2.04，5.31)。

讨 论

既往研究中，关于人工流产与女性继发性不孕的关系结果并不一致，有部分研究结果显示人工流产增加了女性继发不孕风险[16-19]，但另一部分研究中未得到上述结论[20-22]。

Winny[19]在其研究中提到，37%的继发不孕患者由人工流产导致。在Trichopoulos等[18]的研究中，纳入了83例继发性不孕患者和166例孕妇，有人工流产史但无自然流产史的女性比无人工流产和自然流产史的人发生继发性不孕的风险高，其OR(95%CI)为3.4(1.38，8.37)。本研究结果与上述研究一致。本次多中心病例对照研究结果表明，在校正多种潜在的影响因素后，人工流产仍增加女性继发性不孕的发生风险。有人工流产史的女性发生继发性不孕的风险是无人流史者的3.28倍。在敏感性分析中，也证实了这一点。

同时，本研究还发现，经多因素校正后，女性经历人工流产的次数与继发性不孕发生风险呈正相关。在针对不同年龄组和不同月经状态人群的亚组分析中，也证实了这一点。Tzonou等[17]的研究也发现了类似的结果，该研究共纳入了在一家希腊医院中确诊的84例继发性不孕患者作为病例和168例孕妇作为对照，经多因素校正后，与无流产史的女性相比，有1次流产经历和2次流产经历的女性，其校正后继发不孕发生风险的OR(95%CI)分别为2.1(1.1，4.0)和2.3(1.0，5.3)。

另一方面，在多国开展的研究结果与本研究结果并不一致[20-22]。在越南的研究[20]中，尽管未发现人工流产经历与女性输卵管性不孕存在统计学关联，但继发性输卵管性不孕患者中流产史的比例仍相对较高。此外，在越南[20]和墨西哥[22]的研究中，纳入的病例均为输卵管性不孕症患者，与本次研究中的病例有差别。这也提示，在下一步研究中可考虑收集和分析继发性不孕更详细的信息，了解人工流产对不同类型继发性不孕发生风险的潜在影响。

本研究结果显示年龄≥30岁的人更易受人工流产的影响。这与我国台湾地区[15]的一项研究结果一致，在该研究中，多因素校正后，不同年龄组女性继发性不孕发生风险受人工流产影响的OR(95%CI)分别为：≤40岁年龄组4.95(3.51，6.99)，>40岁年龄组5.62(1.49，21.21)。女性的生育能力随着年龄增长而下降，因此年长的女性更易受人工流产的影响。

此外，本研究结果显示月经不规律的女性更易受人工流产的影响，尤其是有重复流产史的女性。这提示，可能不规律月经史与人工流产经历对于继发性不孕的发生有交互作用。

本研究数据显示702(78.2%)例的观察对象经历首次性生活的年龄<26岁，其中311(34.6%)例的观察对象经历首次性生活的年龄≤20岁。而另一方面，近几十年来，中国育龄人群平均婚育年龄不断延后[23]。这意味着大量的年轻未婚女性可能面临由于人工流产导致的继发性不孕的风险。因此，非常有必要制定有效的措施降低由于非意愿妊娠导致的人工流产，更好地保护我国女性的生育力。

此外，本研究结果显示，未发现人工流产方式对继发性不孕的发生有显著影响。

本研究也存在一些不足。第一，本次调查未收集首次流产的年龄，因此，未分析首次流产年龄对女性继发性不孕的影响。但本研究纳入了首次性生活年龄，在一定程度下减少由于首次流产年龄缺失导致的偏倚。第二，本次调查未收集最后一次人工流产与开始备孕的时间间隔以及每次人工流产后感染情况，因此无法分析由此导致的潜在影响。但本研究中校正了盆腔感染史、腹部手术史、近期生殖道感染史等信息，在一定程度上可以校正上述未收集的变量导致的潜在影响。本研究的优势在于，采用的是多中心病例对照研究，所有的病例均由各中心临床医生确诊后，由课题组专家再次确认，可更好地保障数据的准确性，降低信息偏倚和回忆偏倚。其次，本研究同时分析了人工流产经历以及人工流产次数对女性继发不孕的影响。此外还对不同年龄以及不同月经状况(规律与否) 女性中人工流产与继发性不孕的关系进行了探讨，为相关决策提供更全面的参考。

综上所述，本研究结果提示，人工流产增加我国25～35岁女性继发性不孕的发生风险，重复流产的影响更大。同时，需要更多的研究比如队列研究进一步证实此结论。