自发性冠状动脉夹层研究进展

刘沛文，郭明月，周思彤，唐湘尧

（兰州大学医学院第一临床学院，甘肃 兰州 730000）

自发冠状动脉夹层（Spontaneous coronary artery dissection，SCAD），又称为自发性冠状动脉剥离，动脉壁内血肿或夹层动脉瘤，指内膜撕裂或壁内出血所引起的非创伤性、非医源性的冠状动脉壁内膜和中膜分离。它是急性冠状动脉综合征发生的一种极其少见的病理因素，其特征是冠状动脉壁各层的分离，从而形成一个假腔，并导致假腔中血液堆积。随着动脉壁腔内积血增多，同时可伴有或不伴有内膜撕裂，导致假腔内的压力累积，从而发生真冠状动脉腔的外部压迫，使得冠状动脉血流受阻，最终出现心肌缺血和心肌梗死（myocardial infarction，MI）［1-2］。自发性冠状动脉夹层的影响部位由其波及的动脉区域而异，可以涉及主动脉和所有中等大小的外周动脉，特别是脑动脉、冠状动脉和肾动脉［3］。

过去由于受诊断技术条件的限制，自发性冠状动脉夹层诊断率低，未引起大家的重视。近年来随着诊断技术的提高，自发性冠状动脉夹层导致急性冠脉综合征（Acute coronary syndrome，ACS）的占比明显增加，已达到1%～4%，尤其好发于＜50岁的年轻女性中，占女性心肌梗死（MI）35%［4］。我们通过对文献的复习，分析SCAD的流行病学、主要危险因素、病因、病理生理发病机制、病理分型与当前诊疗特点；重点介绍当前SCAD的治疗措施，以期为临床医生更好诊治该疾病提供帮助，同时对其未来可能的研究方向进行展望。

1 SCAD流行病学

SCAD的真实发病率仍然未知，主要原因是当前的诊断仍显不足。年轻女性即使有典型的症状，也很少会被怀疑患有ACS，再加上目前冠状动脉造影技术的局限性，以及临床医生对该病的认识不足等原因，都可导致漏诊与误诊。据估计，ACS患者中的1%～4%、心源性猝死病例中的0.5%由SCAD引起［4］。SCAD 90%以上的病例发生在女性患者中，平均年龄在45～53岁之间，美国心脏协会AHA于2018年的报告中提出，SCAD是50岁以下女性MI的主要原因（35%）和怀孕期间发生MI最常见的原因（43%）［5］。几乎所有的种族和地区均报告过2型SCAD的发生。但是CHEN S等的调查结果显示，SCAD的发病并没有表现出明显的种族差异［6］。

2 SCAD病因与发病机制

SCAD确切病因不清楚，其发生主要与临床危险因素有关。最常见的SCAD危险因素有纤维肌肉发育不良（Fibromuscular dysplasia，FMD）、妊娠和女性激素水平、全身炎症和结缔组织疾病（CTD）、遗传因素以及各种情绪压力源［7］。

2.1 纤维肌肉发育不良纤维肌肉发育不良是SCAD一种常见的并发症，超过40%的SCAD患者患有本病，所以FMD很可能是SCAD的一个危险因素。

FMD是一种特发性、非动脉粥样硬化、非炎症性疾病，通常在＜50岁的女性中发生，且一般发生在中小动脉。FMD有许多血管异常表现，如动脉狭窄、动脉瘤、迂曲和夹层，最常见受影响动脉分别是肾动脉、颈前脑动脉和髂动脉。

FMD中动脉结构变化主要表现在平滑肌细胞、成纤维细胞和结缔组织基质的异常增生，FMD可以影响动脉三层结构中的任何一层。受影响的动脉容易发生动脉剥离和动脉瘤［8］。FMD和SCAD之间的联系尚不清楚，但FMD被认为是通过破坏平滑肌、成纤维细胞和结缔组织基质而使动脉变薄，进而导致SCAD的发生［7］。

2.2 妊娠和女性激素水平自发性冠状动脉剥离常见于妊娠期和产褥期的女性，在女性中，近1/3的SCAD发生在妊娠期和产褥期。其中，22%发生在妊娠期，78%发生在产褥期（通常在分娩后2周）［9］，产后初期似乎是风险最高的一段时期［10］。女性在妊娠期和产褥期的激素、血流动力学和自身免疫状态的变化被认为是其发生的可能病因。在妊娠期间，女性体内雌激素和孕酮的释放增加，雌激素能使身体进入高凝状态，增加基质金属蛋白酶的释放，进而导致囊性内侧坏死和血管薄弱。孕酮能降低胶原合成和弹性蛋白纤维的质量，增加血液中的粘多糖，使动脉中膜变薄。这些激素的变化会导致血管变薄，同时随着孕期血液动力学的变化和分娩中的劳累等因素，这种病变损伤会加剧。长期暴露于外源性雌激素或孕激素（如口服避孕药、绝经后的激素治疗、不孕治疗），以及注射高剂量皮质类固醇和人绒毛膜促性腺激素，也可导致动脉壁发生类似的变化［8］。然而，很少有明确的证据表明SCAD与妊娠有明确的关联。另一个影响因素是血流动力学压力的变化。分娩过程中，女性心输出量、血液循环量和腹内压等增加会造成血管剪切应力的增加，导致主动脉和冠状动脉壁的结构破坏，进而导致SCAD的发生。

2.3 结缔组织疾病（CTD）、全身炎症和遗传学因素SCAD的诱因也被认为与结缔组织疾病（Connective tissus disease，CTD）和系统性炎症有联系，这些疾病包括马凡综合征、结节性多动脉炎和多囊肾疾病、Ehlers-Danlos综合征、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、巨细胞性动脉炎、Churg-Strauss综合征［5］。在结缔组织疾病（如马凡氏综合征和Ehlers-Danlos综合征）中，冠状动脉中层变性可使动脉壁变弱，增加自发性剥离的易感性［11］。一些CTD（如Churg-Strauss综合征）的发生被认为是多因素的，而一些CTD（如马凡氏综合征）的发生被认为与单个基因突变（FBN1）有关，然而，这些基因在非综合征性SCAD易感性中的作用尚不确定，也没有研究记录这些基因突变与SCAD之间的内在相关性［12］。

2.4 身体活动与情绪压力情感和生理的压力源都会造成剪应力的增加，而剪应力可能作为血管剥离的触发器。SAW等［13］对327例SCAD患者进行研究发现，62%的患者自诉在SCAD事件发生之前存在潜在的诱发性压力源，其中48%的患者出现情绪压力源，28%的患者出现身体压力源。而男性和女性有着不同的诱发因素。男性病例以中等长运动为主要诱发因素，其次是情绪压力。在同一研究中，女性的中等长运动占比明显较低，而情感压力作为诱发因素较多［14］。

在男性患者中，诱因更多与身体活动有关，如越野自行车赛或举重。剧烈运动增加血液循环压力及冠状动脉壁的剪切力，进而诱发SCAD。也有报道称，干呕、呕吐、分娩、排便紧张和严重咳嗽等物理应激源可引起暂时的胸腹压升高，导致冠状动脉压暂时升高［13］。

有研究表明，情绪压力是一个潜在的触发ACS因素。与工作相关的压力源是SCAD最常见的情绪诱因。在SCAD患者中，一种解释是情绪困扰会导致内皮功能障碍、血管阻塞阈值降低和儿茶酚胺水平升高，儿茶酚胺激增可增加心肌收缩力，也可引起血管痉挛，血管痉挛可增加动脉剪切应力，导致内膜破裂［14］。

3 SCAD病理

SCAD的发生机制主要基于两种病理假说。病程特点是冠状动脉壁层的自发剥离导致壁内血肿（Intramural hematoma，IMH），使冠状动脉壁向内移位，导致真腔内血流受阻。同时病理研究表明，假腔（剥离面）通常发生在中膜的外1/3处［15］。其中第一种假说认为引起SCAD的机制是血管壁内膜自发破裂，是一个“由内而外”的过程，伴有内膜破裂或剥离，随后血液积聚，形成假腔，导致压缩性狭窄；第二种假说认为SCAD的发生是动脉壁内膜的撕裂使得血液穿过弹性层并在介质中聚集挤压内腔，从而阻塞了流向心脏的血液。由动脉介质中发生壁内血肿刺激所产生，最终壁内血肿（IMH）发展到内膜空间，导致血管进一步分离，中膜出血导致真管腔受压，是一种“由外向内”的机制。这两种病理生理假说机制最终都导致真冠状动脉腔的外部压迫，限制冠状动脉血流，造成心肌缺血［16］。这两种假说都发生在没有动脉粥样硬化的情况下。目前尚不清楚哪种机制最常见。也尚不清楚内膜撕裂是独立发生的，还是由于血管出血造成的压力引起的反向内膜破裂，或是在进行冠状动脉内成像时仪器所造成的医源性影响［5，17-18］。

SCAD的冠状动脉造影可以将SCAD分为3种类型（见图1）。1型SCAD显示动脉壁染色和存在多个管腔，伴有或不伴有造影障碍，同时1型夹层患者具有对比壁染色的特征性多发性放射线透明管腔。2型SCAD表现多样，往往为弥漫性，血管口径明显改变。根据其是否与外观正常的血管节段相邻（2A型）或延伸至动脉远端尖端（2B型）进行分类；表现为长弥漫性狭窄（典型的＞20 mm），其严重程度从轻度到完全闭塞不等。这种形态通常累及动脉中段，也常延伸至动脉末节和动脉尖端。动脉管径从正常口径到弥漫性变窄有一个明显的界限。3型SCAD的特征是局灶性小管狭窄，通过血管造影术与动脉粥样硬化性疾病相鉴别有一定难度。3型SCAD血管造影描述类似动脉粥样硬化的局灶性或管状狭窄，冠状动脉内显像对这种表现的SCAD诊断至关重要［5］。

图1 SCAD病理分型［5］

其中，2型SCAD最常见（67.5%），其次是1型SCAD（29.1%）。SCAD可影响冠状动脉的主干或分支，涉及近节段或远节段。以左前降支及其分支受累最多（45%～61%），其次为左旋冠状动脉和右冠状动脉。多例并发冠状动脉解剖并不常见（少于10%）［19-21］。

SCAD可导致心肌梗死、心室节律紊乱和猝死等重大疾病。在夹层中可见的炎症浸润通常以嗜酸性粒细胞为主，浸润仅局限于夹层，一般不涉及中膜。显著的嗜酸性粒细胞积累会使得嗜酸性细胞毒酶释放（如碱性磷酸酶、芳基硫酸酯酶、溶血磷脂酶等）引起囊性中层坏死［15］。与此同时，从病理角度上，夹层周围的炎性细胞浸润类型还可以将SCAD和医源性夹层进行区分。

4 SCAD诊断

准确和早期的诊断对于提高SCAD的治愈率来说是至关重要的。鉴于SCAD的临床表现并无特异性，且与ACS临床表现并无差别，因此对于SCAD诊断主要依靠的是相关诊断技术。目前临床上最常用的诊断手段是冠状动脉造影术（CAG）。但是，冠状动脉造影术在诊断SCAD有很大的局限性，可能会导致误诊、漏诊，从而影响后续的治疗［5，22-23］。而随着科技的发展，出现了很多更加先进的技术，从而弥补了冠状动脉造影术带来的缺陷。冠状动脉造影术是二维影像，不能对动脉壁成像，对于动脉壁的冠状动脉内成像技术，如光学相干断层造影术（OCT）和血管内超声（IVUS）则成为了诊断SCAD的金标准，他们克服了冠状动脉造影的局限性，可对动脉壁进行详细的可视化分析，提供详细的血管内形态信息［5，22-23］。

4.1 冠状动脉造影术冠状动脉造影术（CAG）虽然存在局限性，因为它已广泛使用并推荐用于ACS的早期侵入性治疗，因此其仍然作为诊断SCAD的首选方法。HAYESSN等建议在怀疑为SCAD后应立即完成冠状动脉造影，尤其是在ST段抬高心肌梗死(STEMI）中［5］。

冠状动脉造影术一般使用碘化造影剂填充冠状动脉腔，并使用X射线对血管腔进行成像。该测试可以观察到狭窄的动脉管腔和动脉壁内的造影剂染色，但通常不足以区分变窄的原因［24］。正如前所述，现在一般认为SCAD的冠状动脉造影有3种类型。SAWJ等［25］认为，在没有冠状动脉介入治疗或创伤的情况下，若冠状动脉造影术结果满足以上3个类型之一，则可确诊为SCAD。

4.2 血管内超声血管内超声（IVUS）是SCAD正确诊断的一个重要的诊断工具，因为它提供了一个完整的血管壁评估，并能够提供关于潜在血肿的大小和严重程度的形态学信息。IVUS相比OTC空间分辨率较低（约为150 mm），但穿透性更好，因此足以可视化壁内血肿（IMH）和假管腔，但是其在可视化内膜撕裂方面较差。总的来说，IVUS可以实现更完整和更深入的血管可视化，从而更好地了解壁内血肿（IMH）的范围［20，23］。

4.3 光学相关断层成像术光学相关断层成像术（OCT）的空间分辨率为10～20 mm，与IVUS相比，OCT可以更好地可视化内膜撕裂，管腔内血栓，假腔和壁内血肿。但是阴影和光学穿透力不足可能会妨碍壁内血肿范围的完全可视化［20，23］。

IVUS和OCT通常被认为是冠状动脉血管造影的补充［24］。但对于仅限于一种技术的中心，空间分辨率和清晰度在观察壁内血肿和内膜撕裂方面占优势的OCT，在条件允许情况下通常是首选诊断方式［23］。

5 SCAD治疗

当前对于SCAD的治疗方案主要分为药物保守治疗和血运重建，血运重建又包括了经皮冠状动脉介入术（PCI）和冠状动脉旁路移植术（CABG）。对绝大部分轻症患者来说，用药物保守治疗即可获得良好的预后。鉴于血运重建干预措施在SCAD中的高风险性和不确定性，2018年AHA声明中推荐，仅对于有活动性、持续性缺血、血流动力学不稳定和左主干剥离的患者保守治疗不足的情况下，才考虑需要进行血运重建［5］。由于RCT研究缺乏以及相关循证证据的不足，具体治疗方案优劣势亟待研究者们探索与发现。

5.1 药物保守治疗由于导致夹层持续时间延长和冠状动脉破裂可能导致心包填塞，溶栓药物在SCAD中禁忌使用。目前支持抗血小板和抗凝疗法的证据相互矛盾，这些药物具有预防血栓形成的能力，但是使用它们有可能加重夹层，增加出血风险，或增加SCAD合并壁内血肿的复发率。但是建议双抗血小板治疗干预措施维持1年，阿司匹林终生治疗［5，26］。双抗血小板治疗已被发现有效且复发率低［27-28］。急性和慢性使用阿司匹林具有预防血栓和确保腔内通畅的潜力。一旦诊断为SCAD，抗凝剂的使用可能会停止。此外，对于绝经前的女性，由于有可能出现月经过多，因此必须权衡使用抗血小板或抗凝剂的好处和风险。关于他汀类药物，不建议使用，除非存在血脂异常或糖尿病［5］。由于动脉壁应力在SCAD发病机制中的重要性，除非有禁忌症，否则β受体阻滞剂可以长期使用，提高生存率，改善左心室功能障碍，减少急性和长期的致命性心律失常［5］。使用β受体阻滞剂是目前发现的唯一可以减少复发的药物，建议在急性SCAD事件发生后服用1年。血管紧张素酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的使用提示与左心室功能障碍相关。

5.2 血运重建

5.2.1 经皮冠状动脉介入术（PCI）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）可作为SCAD患者的一种治疗选择，但由于受血管系统的状况影响，它往往伴随着不利的结果。PCI治疗SCAD已被注意到增加并发症和产生较差的预后。潜在的并发症包括：SCAD常累及远端节段，且远端节段过小，不宜置入支架；壁内血肿有自然再吸收的倾向，这可能导致支架错位，并可能导致支架血栓形成；球囊扩张和支架植入术可使壁内血肿向任意方向延长，加重梗阻；冠状动脉导丝可进入假管腔，使真管腔闭塞等。SHAH T等［29］在2010年至2014年期间检查了11 809例诊断为原发SCAD的患者。结果显示：75.9%的患者接受了PCI，6%接受了CABG，6.8%的患者同时接受了2种方法，11.3%的患者未接受血运重建。这项研究显示，血运重建导致充血性心力衰竭、休克和心肌梗死的发生率更高（P＜0.01），然而患者的30 d再入院时间更少（P＜0.04）。

5.2.2 冠状动脉旁路移植术（CABG）在SCAD中使用CABG治疗的证据有限。在既往文献中，冠脉搭桥的指征主要是需要保留主干或近端血管出现夹层，PCI失败，或出现并发症和保守治疗后仍然持续缺血［5］。ADLAM D等［18］指出，确保真管腔吻合需要特殊考虑。有报道称冠脉搭桥干预有积极的结果，但它们不能提供预防复发的保护［30-31］。

6 小结

SCAD是一种非传统的MI，其在ACS发生中真实的比例并不低，因此不应被忽视。心绞痛合并其他典型心肌梗死症状（在年轻女性中比较多），动脉粥样硬化危险因素较少，应当对不典型的患者给予全面评估，以正确诊断这种疾病，并帮助制定最佳治疗方案。本综述回顾了目前SCAD流行病学、病理生理学、诊断选择和治疗方案等相关方面的文献，以期助于SCAD患者早诊断、早治疗，改善患者的预后，预防并发症。最后，SCAD有其不同于传统MI的特点，希望临床医生在对其进行诊断和干预时能够跳出ACS的框架进行思考。