他汀类药物与脑微出血相关性的Meta分析

尚文璇, 耿新宇, 张靖雯, 李俐涛

脑微出血(cerebral microbleed,CMB)是一种隐匿的出血性微血管病变,是小面积的局灶性含铁血黄素沉积,表明先前血液从受损的小血管外渗。研究发现,基线CMBs以剂量依赖的方式独立增加脑出血的风险。脑微出血的病因很多。高血压相关的微血管病,被认为是继发于未控制的高血压的病理表现,如微动脉瘤形成、增生性小动脉硬化等,微动脉瘤的血液渗漏导致CMB。脑淀粉样血管病(CAA)是小至中等皮质和软脑膜小动脉受影响,对皮质CMB的易感性增加。SWI是评估CMB的首选方法,因为它比GRE和T2加权序列敏感得多[1]。微出血的存在与TIA后卒中风险增加、缺血性卒中、脑出血、血管内再灌注治疗后不良结局及死亡风险相关[2～6]。HMG-CO还原酶抑制剂(他汀类药物)是一种降脂药物,广泛用于心血管事件的一级和二级预防。他汀类药物对纤溶机制和凝血机制的多效作用被认为是脑出血风险增加的原因[7]。然而有相关研究证实,脑出血的风险随着血脂水平的升高而下降,同时提示使用他汀类药物可能与脑出血风险的下降相关[8,9]。关于他汀类药物与脑微出血的关系仍存在争议。我们试图探索他汀类药物与脑微出血的关系,因此我们对关于他汀类药物与脑微出血的随机对照研究进行了系统回顾和荟萃分析,提供了CMBs存在是否与使用他汀类药物相关联的估计。

1 资料与方法

1.1 检索网站与检索策略 计算机信息检索中国知网、万方数据库、维普中文期刊服务平台、中国生物医学文献数据库、临床试验注册中心、PubMed、The Cochrane Library、EMBASE。英文检索以“Cerebral microbleed”“Cerebral microhemorrhage”“Microbleed”“microhemorrhage”“Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors”“HMG-CoA Reductase Inhibitor”“Statin”“HMG-CoA Statins”“lipid lowering drug”“randomized controlled trial”“randomized” “placebo”为检索词。中文检索以“脑微出血”和“他汀”为主题词和自由词(脑微出血灶、脑微出血病变、脑内微出血、CMB、CMBs、他汀类、他汀类药物、他汀干预、他汀类调脂药、随机、随机对照、rct、RCT)相结合进行检索。

检索时限为2016年1月1日-2022年10月12日。检索流程见图1。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 研究类型 国内外发表的有关他汀类药物与脑微出血的随机对照研究,无论是否采用盲法,语种限定为中文和英文。

1.2.2 研究对象 经临床MRI、CT等检查确诊,均符合缺血性脑卒中并CMBs的患者。

1.2.3 干预措施 对照组采用基础治疗,包含调整血压、血糖、抗血小板聚集、营养神经等,同时防止应用调脂药物。试验组在对照组基础上加用阿托伐他汀钙治疗,阿托伐他汀钙剂量20 mg/d,疗程为3～6个月。

1.2.4 结局指标 主要结局指标:(1)脑微出血病灶数量;(2)治疗有效率。

1.2.5 排除标准 (1)所有没有提供他汀类药物治疗与CMBs存在相关性信息的病例研究报告;(2)病例样本量<60例;(3)重复发表、综述、系统评价、动物实验、会议纪要等;(4)无法获取原始数据;(5)非RCT研究。

1.3 数据提取 首先剔除重复、综述、评论等文献完成初筛,依照纳入和排除标准,排除不合格文献,再阅读全文,提取数据,包括:第一作者、发表时间、试验组人数与对照组人数、结局指标。

纳入Meta分析文献共7篇[10～16],其基本特征见表1。其中6篇干预周期为6个月,1篇干预周期为3个月。各临床研究疗效见表2。

1.4 纳入文献的质量评价 在纳入文献的质量方法学评估中(见图2),有4篇文献为低度偏倚风险,质量较高,有2篇文献为中度偏倚风险,有1篇文献采用盲法,但未明确盲法对象,在图2中达标为“+”,未达标为“-”,不确定为“?”。图3是方法学评估各项条目的占比统计图。表3参考改良Jadad量表进行评分,其中5篇总分达到4分,为高质量研究,有2篇总分为3分,为低质量研究。

图1 文献检索流程图

2 Meta分析结果

2.1 合成分析 选择比值比(OR)和95%置信区间(95%CI)为效应量进行Meta分析,结果显示(见图4),Q检验的P=0.998>0.1,I2=0.0%<50%,提示本次研究选择的文献之间没有异质性,因此选用固定效应模型进行Meta分析。由图4可知,7个研究汇总的OR值为2.41,95%的置信区间为1.78～3.25,具有统计学意义。Z=5.73,P<0.05,提示常规治疗联合阿托伐他汀钙治疗的疗效显著优于单纯常规治疗的疗效。

2.2 敏感性分析 敏感性分析用来作为判断研究结果的稳定性和可靠性,对纳入的文献依照顺序进行剔出后,结果应无明显差异。如图5所示,0.88对应的垂直实线表示总的效应量,左右2条垂直实线表示总效应量95%CI值的上下限(0.58,1.18),每个研究对应的横线表示删减该研究后剩余研究的合并效应量及95%CI值的范围。从图中可以清晰看到,本次研究的结果稳定性较好,使其更具说服力。

2.3 偏倚检验 运用Egger法检验其发表性偏倚,本研究的7篇文献描述了单纯常规治疗与常规治疗联合阿托伐他汀钙对脑微出血灶的影响。Egger法对发表偏倚的检测统计量为截距a对应的t值和P值,及其95%CI值是否包含0来判断是否有发表偏倚。若截距a对应P<0.05或95%CI值不包含0,则表明有发表偏倚;反之,证实无发表偏倚。如图6所示,小样本研究基本对称,其检验结果也显示:t=2.52,P=0.053>0.05,95%CI-0.052～5.24,不具有统计学意义,因此,不存在发表偏倚。

表2 各临床研究疗效

类别:“+”达标、“-”未达标、“?”文章未明确说明。

图3 本研究文献质量评价各项占比图

表3 改良Jadad量表评分

图4 他汀类干预组与对照组对脑微出血影响的Meta分析

图5 metaninf命令完成的敏感性分析

图6 Egger法检验发表偏倚

3 讨 论

脑微出血是指在SWI序列上表现为直径<10 mm、圆形或类圆形、信号均匀的微小低信号病灶,排除血管间隙、小血管横断面流空影及基底节区钙化或铁的沉积灶[17]。脑微出血发病隐匿,多数以缺血性脑卒中就诊而被发现。一项Meta分析结果显示:脑微出血与认知功能方面的各项指标:MOCA总分、视空间执行力、命名、记忆力、注意力、语言功能、抽象思维、定向力均有统计学意义[18]。他汀类药物能否延缓、减轻甚至消除脑微出血灶,预防脑微出血的发生,仍然存在争议。他汀类药物阻断胆固醇合成的限速步骤,其中3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMCG)通过酶HMGCR转化为甲羟戊酸。然而,胆固醇生物合成途径也参与多酚的合成、泛醌(辅酶Q10)的产生以及异戊二烯化过程。这是一种重要的转录后蛋白质修饰。甲羟戊酸途径的其他下游产物的产生减少可能解释这些药物的其他作用,包括有益的和有害的。降低胆固醇水平是他汀类药物的主要治疗效果[19]。

一项大型研究提供的新数据表明他汀类药物治疗可以降低ICH的风险[20]。一篇2018年发表在Neurology上的全国型队列研究结果表明随着阿托伐他汀等效日剂量的增加,ICH的粗发病率以剂量反应方式下降。在一项招募了来自中国10个不同地区的大型前瞻性研究中证实低密度脂蛋白胆固醇水平与较低的IS风险相关。并且对ICH与降低LDL-C相关风险的担忧可能阻碍了他汀类药物在中国的更广泛使用[21]。一项探讨血脂水平对急性脑梗死(ACI)后出血性转化(HT)及预后的影响的病例对照研究,结果显示大面积梗死面积(OR=12.178,95%CI5.390～27.516,P<0.001)是长期不良结局的独立危险因素,而低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是保护因子(OR=0.538,95%CI0.300～0.964,P=0.037)。正常LDL-C水平每降低1 mmol/L,不良结局的风险就会增加46.2%[22]。

迄今为止,关于他汀类药物对脑微出血的影响尚未达成共识。本研究主要针对缺血性脑卒中并脑微出血的患者,在常规治疗基础上加用阿托伐他汀钙20 mg,1/d,疗程为3～6个月,证实了常规治疗基础上加用阿托伐他汀钙,可以使脑微出血灶减轻甚至消失,但目前机制仍未明确。本研究也存在一定的局限性:(1)RCT研究的详细标准性有待加强,部分研究未阐述随机数列产生方法,不注重盲法在RCT中的地位,Jadad评分不高;(2)各纳入RCT研究的样本量相对偏小,缺乏大样本研究的支撑。(3)研究的随访时间较短、且缺乏国外相关研究数据,存在一定的局限性,故结论需与相关临床研究结果进行比较解读。下一步可考虑扩充纳入标准,增补观察性研究相关文献,区分阿托伐他汀钙片的不同使用剂量及服用时间,延长辅助治疗及观测周期,纳入更多多中心、大样本、高质量的RCT研究来进一步验证。