以精神行为异常起病的McLeod 综合征1例报告

宋 莉, 包泽岩, 钟水生

神经棘红细胞增多症是一种神经系统遗传异质性疾病,以神经功能障碍和血液中棘红细胞增多为特征,包括:舞蹈-棘红细胞增多症、McLeod综合征、亨廷顿病样2型等。该病较少见,估计发病率低于5/1 000 000[1]。McLeod综合征(McLeod syndrome,MLS)更罕见,除上述表现外,还伴有肌肉病变、溶血、肝脾肿大及特殊的血型表型,表现为红细胞表面Kx抗原缺失和Kell抗原的弱抗原性。截至目前,全世界共报道250多例,我国第1例McLeod综合征于2013年由香港Man等报道[2]。现将1例以精神行为异常起病,后出现头面部不自主运动,合并周围神经损伤的老年患者,最后经基因确诊的McLeod病例报道如下。

1 病情简介

患者,男,71岁,以“精神行为异常4年,加重伴言语不清半年”于2017年12月25日就诊于广东三九脑科医院神经内二科。患者4年前无明显诱因出现精神行为异常,把饭菜装进衣服口袋,告知家属已吃饭,伴性格改变、脾气暴躁、易激惹、伴记忆力下降,以近期记忆下降为主,后逐渐出现头面部不自主运动,表现为反复眨眼、咬唇,头部不自主抖动。症状呈进行性加重,近半年出现言语不清、饮水呛咳、吞咽困难,并伴有步态不稳,静坐不能,注意力不集中。起病以来一般情况尚可,饮食可,睡眠差,多梦,早醒,有时会拳打脚踢、说梦话。既往体健,无不良嗜好,家族中无类似患者。内科查体无特殊。神经系统检查:神志清楚,构音欠清,反应迟钝,记忆力下降。咽反射减弱,余颅神经(-)。全身肌肉萎缩,四肢可见肌束震颤,肌力4级,肌张力减低,全身感觉无异常,四肢腱反射减低,双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验稳准,Romberg征阳性,直线步态不稳,头面部不自主运动,双侧Babinski 征(-)。

入院后完善三大常规、血生化、肌酶、甲状腺激素、叶酸及维生素B12、血铜蓝蛋白、红细胞沉降率、CRP、抗核抗体系列、血管炎四项、肿瘤标志物均未见明显异常。外周血涂片可见较多棘红细胞(>30%)(见图1),CK:508.2 U/L、CK-MB:29.4 U/L,余血化验未见异常。心脏彩超示:左室肥厚并左室舒张功能减低。心电图:左心室高电压,T波改变。LOTCA评分:患者总得分51分(总分119分),执行能力差,逻辑思维能力差,记忆力减退,存在视知觉障碍。肌电图及神经传导速度提示:多发周围神经损害,感觉运动均受累,累及近端神经根,感觉为重。影像学检查:头部MR:(1)全脑弥漫性萎缩,双侧尾状核头萎缩,双侧豆状核T2异常信号,脑白质变性(见图2A、B);(2)3D-ASL检查:脑实质未见异常灌注表现(见图2C)。

图1 患者外周血涂片(×1000:可见棘红细胞)

A、B:头部MRI T2WI、T2Flair:双侧尾状核萎缩,壳核异常信号;C:ASL灌注成像:灌注未见明显异常。

患者为老年男性,隐袭起病,进行性进展,主要表现为精神行为异常、性格改变、记忆力下降,后期出现头面部不自主抖动,症状逐渐加重,出现言语不清及走路不稳,结合查体及辅助检查,定位于皮质、皮质下、周围神经、肌肉、血液等多系统受累,结合年龄及起病方式,考虑遗传变性病可能,结合患者头面部不自主抖动表现,遂进一步完善舞蹈病相关基因检测。基因检测结果回报(见图3):患者携带XK基因一个半合子的致病性变异,Xp21 c. 397C>T p. Arg133*,该变异为无义突变(翻译产物蛋白质第133位氨基酸由Arg变为终止密码子),导致所编码的蛋白质发生截断而丧失其正常功能,其致病性在既往的文献中曾有报道。

可见397位点存在C-T突变,c. 397C>T p. Arg133*(箭头)。

诊治过程:结合患者外周血涂片、肌电图、头部MRI、XK基因检测结果,最终诊断为McLeod综合征。治疗上予以氟哌啶醇改善不自主运动,富马酸喹硫平、舍曲林控制精神症状,营养神经及改善睡眠等对症治疗后不自主抖动症状略改善。出院后3个月门诊随访,患者规律服用上述药物,仍有行为异常,但较前减少,不自主运动略有改善,走路不稳无明显变化。

2 讨 论

McLeod综合征是神经棘红细胞增多症的一种,以X染色体隐性的方式遗传。该病全球散发,在北美、南美、欧洲、日本、中国均有报道[3]。目前全世界已报道250多个病例,流行率估计为1/10 000 000[4],男性多见,但也有女性患者的报道,机制可能与X染色体失活有关UI[5]。据Walker等[4]的研究,平均起病年龄38岁(11～76岁),临床表现多样,主要表现为棘红细胞增多症、溶血、肝脾肿大,血清肌酸激酶升高,亨廷顿样神经系统病变,其他还包括癫痫,神经肌肉症状如肌无力、肌萎缩以及心肌病。大部分患者症状呈缓慢进展,偶有起病后迅速加重,平均病程21年(5～51年),常见死亡原因依次为心脏病、肺炎、癫痫、不明原因的猝死、窒息、肝衰竭。

据Danek等的报道[6]仅30%患者以舞蹈样动作起病,随着病程进展,95%患者均出现舞蹈症。大约20%的人最初表现出精神异常,包括人格障碍、焦虑、抑郁、强迫症,随着病程的发展,80%的人会发展成精神疾病[6]。患者为老年男性,以精神行为异常起病,表现为易激惹及囤积行为,伴认知功能下降,后期才出现头面部为主的不自主运动,极易误诊为痴呆引起的精神症状。认知改变不是MLS的主要特征,然而在疾病过程中,至少50%的人会出现额叶型认知缺陷[6],该患者认知改变以注意力、执行功能及记忆力下降为主,与既往报道相符合。

该患者有四肢肌肉萎缩及肌束震颤,腱反射减低,血清CK升高,肌电图提示为感觉运动性周围神经病,提示存在周围神经损伤。值得注意的是部分患者以周围神经病起病,病程中无舞蹈症的表现,需结合高CK血症、血型检查、血涂片及心脏等多系统受累表现与周围神经病鉴别。日本就曾报道过1例以周围神经病起病,临床特点及神经活检等均符合轴索型腓骨肌萎缩症,起病14年来无舞蹈症等中枢神经受累表现,直至其哥哥发病被确诊为MLS后行基因检查才明确诊断[7],提示该病的复杂性,极易漏诊和误诊。

心脏受累是MLS区别于其他神经-棘红细胞增多症的重要特点,据报道60%MLS患者在病程中均会出现不同程度心脏病变,包括:扩张型心肌病、心房颤动、快速型心律失常[6]。有文献报道1例因扩张型心肌病行心脏移植术的患者,术后经病理及基因检查确诊[8]。心脏病是MLS患者的主要死亡原因,因此对有心脏受累的MLS患者需每年进行常规心脏检查,密切随诊,尽早干预以改善患者的预后[4]。该患者有左心室及室间隔肥厚表现,无高血压等相关危险因素,考虑为McLeod综合征相关心肌病。

其他表现包括癫痫、代偿性溶血性贫血、肝脾肿大、肝功能异常、睡眠障碍等报道,有研究曾报道多例McLeod综合征患者有OSAS表现[5],还有部分患者病程后期会出现难治性失眠。

外周血涂片可见棘红细胞增多,可通过反复血涂片及盐水增强实验或电镜下观察以提高阳性率,但也有阴性的报道[9]。MLS特征的影像学表现为头部MRI 上尾状核及壳核不同程度的萎缩[6]。使用[18F]-FDG-PET,在所有有症状的MLS个体中都发现双侧纹状体葡萄糖摄取减少。纹状体葡萄糖摄取减少的程度与病程相关[10]。

针对本例特点,我们需提高对McLeod综合征相关精神症状及周围神经病变的认识,如果患者有运动障碍、精神症状、周围神经病、心脏病、CK升高等表现,应考虑到MLS的可能,外周血涂片寻找棘红细胞、XK基因检查有助于明确诊断,目前治疗以对症治疗为主,氯硝西泮可用于减轻舞蹈时的肌肉痉挛,以及神经镇定剂利培酮和氟哌啶醇[11]。但需注意抗精神病药恶性综合征的发生,Klempir曾报道过1例患者长期服用利培酮,后期出现突变高热、意识障碍、横纹肌溶解[9]。癫痫发作及心脏病是该病的警示症状,有猝死的报道,合并心脏病变患者,需每年定期完善心脏检查。