器官移植后合并马尔尼菲篮状菌感染1例

宫一凡，薛晓艳

航天中心医院重症医学科，北京 100049

1 病例资料

患者，男性，52 岁，主因“肝肾联合移植术后4 月、发现肺部阴影1周”于2022 年8 月24 日收入某院重症医学科。患者于2022 年4 月在广西壮族自治区某医院行肝肾联合移植术，术后恢复良好，动态监测血肌酐在200μmol/L 左右波动。患者于2022 年8 月16 日在外院调整他克莫司药物剂量时发现肺部阴影，考虑肺部感染可能，予以美罗培南、更昔洛韦等药物（具体剂量及用法家属诉不详）联合抗感染治疗。2022 年8 月19 日患者出现发热，体温最高达38.2℃，予以注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg 静脉滴注后体温下降，后调整为醋酸泼尼松片10mg 口服。患者于2022 年8 月22 日就诊于北京某三甲医院复查胸部CT，结果显示肺部阴影无好转，考虑不除外真菌感染，予加用注射用醋酸卡泊芬净联合抗感染治疗，患者出现明显胸痛，深呼吸后加重，为进一步诊治转至某院重症医学科。既往2022 年4 月于当地医院诊断为肾性高血压、肝功能不全，并行肝肾联合移植术，移植术后规律口服醋酸泼尼松片10mg/次，qd和他克莫司1mg/次，bid等药物至今。

入院体格检查：体温37.2℃，脉搏86 次/min，呼吸18 次/min，血压121/86mmHg。意识清楚，双肺呼吸音清，左肺闻及散在少量湿啰音，心脏、腹部及神经系统体格检查结果均为阴性。

入院化验结果显示：白细胞计数为7.16×109/L，中性粒细胞百分比为97.3%，血红蛋白93g/L，血小板计数为228×109/L，降钙素原为0.11ng/ml，血肌酐为174μmol/L；（1，3）-β-D 葡聚糖为75pg/ml；肝功能、凝血、心肌酶、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）检测、EB 病毒DNA 检测等指标均正常。2022 年8 月24 日患者胸部CT 提示：左肺下叶实变影（图1a），左侧叶间裂积液（图1b）。

图1 患者2022 年8 月24 日（入院当天）胸部CT 检查结果

考虑到患者的免疫抑制状态及肺内感染灶，抗微生物治疗上需广泛覆盖病原体，因此入院后调整治疗方案为：盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4g/次，qd）、注射用更昔洛韦（0.25g/次，q12h）、注射用醋酸卡泊芬净（50mg/次，qd）以抗感染，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（40mg/次，qd）以进行抗炎治疗并调节免疫系统紊乱、抑制排异反应，继续服用他克莫司胶囊等口服药物，并加用低分子肝素钙注射液（4000AXaIU/次，qd）抗凝。为明确病原体，留取血标本行二代测序（next generation sequencing，NGS）检测，24h 后结果回报见表1。

表1 患者住院期间不同监测时间的二代测序（NGS）检测结果

2022 年8 月25 日患者再次出现发热，体温最高达38.6℃（图2），结合NGS 检测结果，将抗菌药物调整为：注射用美罗培南（1g/次，q8h）、注射用替加环素（50mg/次，q12h）。该治疗方案强化了抗肺炎克雷伯菌治疗，患者经治疗后体温降至正常。

图2 患者2022 年8 月23 日～2022 年9 月22 日体温变化趋势图

2022 年8 月28 日患者再次出现发热，体温最高达38.4℃，考虑移植后排异可能，加用托珠单抗注射液80mg 抑制炎症反应，体温降至正常。

2022 年8 月29 日复查NGS 结果显示，肺炎克雷伯菌消失、CMV 拷贝数降低，而马尔尼菲篮状菌拷贝数明显升高（表1），后调整治疗方案为注射用阿奇霉素（0.25g/次，qd）、注射用伏立康唑（0.2g/次，bid）以抗感染（考虑患者肾毒性暂未用注射用两性霉素B），注射用甲泼尼龙琥珀酸钠已逐步减至10mg。

2022 年9 月2 日复查胸部CT 提示左肺上叶胸膜下结节范围较前减少，周围磨玻璃灶较前吸收，胸腔积液较前吸收（图3）。

图3 患者2022 年9 月2 日胸部CT 复查结果

2022 年9 月6 日患者体温再次升高达39.2℃，复查NGS 发现马尔尼菲篮状菌拷贝数继续上升（表1），于是调整为注射用两性霉素B（5mg/次，qd）以抗真菌、注射用利巴韦林（0.3g/次，q12h）以抗病毒，并加用可利霉素片（0.4g/次，qd）协调抗感染治疗，后体温再次降至正常。尝试将注射用两性霉素B 的剂量调整为10mg/次，qd，但用药后患者尿量明显减少，于是恢复为5mg/次，qd。

2022 年9 月13 日复查NGS 发现马尔尼菲篮状菌拷贝数下降（表1），继续予以注射用两性霉素B、注射用利巴韦林联合可利霉素片进行抗感染治疗。患者临床状态稳定，于2022 年9 月22 日出院，出院后继续予以抗真菌治疗，随访3 月余患者未再出现发热。

2 讨论

马尔尼菲篮状菌是篮状菌属的真菌，在自然界广泛存在，其中广西银星竹鼠的带菌率高达96%。该菌种极少引起人类感染，但易感于免疫功能低下者，如人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、器官移植术后及恶性肿瘤患者等［1-2］。马尔尼菲篮状菌感染的临床表现可根据发病特征分为局限型和播散型。局限型马尔尼菲篮状菌感染的临床表现主要以原发病症状为主，无其他特异性临床表现；播散型可表现为发热、咳嗽、皮肤结节、淋巴结肿大等［1］。建议诱导化疗期间使用两性霉素B 治疗2 周，后应用伊曲康唑维持治疗；轻症患者可直接应用伏立康唑或伊曲康唑口服治疗［3-4］。

该患者既往行肝肾联合移植术，长期口服免疫抑制剂，属于免疫功能低下人群，患者复查过程中出现肺部阴影，后出现间断发热，需鉴别发热的病因是移植后排异反应所致发热还是肺部感染引起的发热，临床中二者很难区分，治疗上往往需要兼顾。

虽然该患者白细胞、降钙素原等指标水平不高，但患者出现深呼吸后胸痛加重，加之外院胸部CT影像学提示肺部阴影，因此考虑移植后免疫功能低下所致肺部感染引起发热的可能性大。遂入院后予以多次NGS 检测，强化针对肺炎克雷伯菌治疗，后影像学表现肺部斑片影及胸腔积液均有所吸收，NGS 检测肺炎克雷伯菌同步消失，故推断前期以肺炎克雷伯菌感染为主。

免疫功能低下患者可以感染各种致病菌，也可以形成混合感染，所以该患者虽然肺部影像学好转，但仍间断发烧，动态监测提示马尔尼菲篮状菌序列数上升，因此推断此菌为引起发热的主要原因。近年来，器官及骨髓移植的患者逐年增加，导致免疫功能低下患者人数也呈逐年上升趋势。有相关的报道统计，近几年免疫功能低下的患者已占入住重症加强护理病房（intensive care unit，ICU）患者总人数的1/3［5］，而ICU 中患者病情复杂，耐药细菌、真菌、病毒混合感染的患者更是多见，致使免疫功能低下患者的感染风险增加［6］，治疗难度也大大增加，尽管入院时已加用抗真菌、抗病毒等药物预防感染，但宿主的免疫抑制仍是患者感染的主要危险因素［7］，因此临床中需根据药物相互作用、不良反应以及入住环境等多方面因素及时调整治疗方案。考虑到该患者的肾毒性因素，起初未应用两性霉素B，仅加用伏立康唑进行治疗，但患者仍有发热，且真菌序列数仍呈上升趋势，因此后续更换为两性霉素B（5mg/次，qd），患者发热有所缓解、症状得到改善。根据文献研究［8］推荐，两性霉素B 起始剂量可为1mg/d，并联合卡泊芬净（首日剂量为70mg，此后维持剂量为50mg/d）治疗，如患者可耐受，可增加剂量至每日0.6～0.7mg/kg 后再停用卡泊芬净。但此患者为肝肾联合移植术后，考虑到两性霉素B 联合卡泊芬净对患者肝肾功能的损伤，仅予以两性霉素B 单药治疗，因此，调整治疗方案为：增加两性霉素B 剂量至10mg/次，qd，但发现患者尿量明显减少，考虑患者无法耐受，将其恢复为5mg/次，qd，并继续加用可利霉素治疗。可利霉素在发挥抗炎作用的同时可增强巨噬细胞吞噬功能进而调节机体免疫状态、增强免疫功能［9-10］，且治疗期间予以小剂量激素调节免疫系统紊乱，并加用托珠单抗抑制过度免疫炎症反应，起到良好效果。治疗后复查真菌序列数明显减少，体温正常予以出院，随访3 月余患者未再出现发热。