基于数据挖掘的中医药治疗缺血性中风的用药规律分析

赵娅，刘珺，李春晓,3*

1 河南中医药大学第一附属医院药学部/中药临床评价河南省工程实验室，郑州 450000；2 南阳市中医院药剂科，南阳 473000；3 河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心，郑州 450000

中风，又称脑卒中，是以突然昏仆、不省人事、半身不遂、口眼歪斜、言语不利为主证的一类疾病［1］。该病分为缺血性中风和出血性中风，缺血性中风属于临床常见病、多发病。根据全球疾病负担（global burden of disease，GBD）研究结果显示，2019 年我国卒中患者达2876 万例，其中缺血性卒中患者2418 万例［2］。该病具有高发病率、高复发率、高死亡率和高致残率的特性，给家庭和社会造成了极大的负担。中医药在防治缺血性中风方面有着悠久的历史，随着国家对中医药的重视和研究，目前大多数医者对缺血性中风的病因病机认识较为一致，并依据病机确立了以虚、痰、瘀、风及血为主的治则治法［3］。目前，我国综合医院中成药的销售量远超中医院［4］，非中医专业医师对中药的有效成份、使用时限、具体适应症并不熟悉，造成了用法用量不当、遴选药品不当、超适应症用药、联合用药不适宜、配伍禁忌和不良相互作用、重复给药等药物使用安全性问题［5］。《中华人民共和国药典》（以下简称：《中国药典》）（2020版一部）收载的中成药功能主治明确，临床疗效确切，安全性高且质量可控［6］。本研究采用数据挖掘的手段，以《中国药典》（2020 版一部）中治疗缺血性中风的中成药为研究对象，探讨现代缺血性中风中药用药的组方规律，为临床用药及新药研发提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

选取《中国药典》（2020 版一部）［6］中收载的109 种治疗缺血性中风的中成药作为研究对象。

纳入标准：①处方药材详实的中成药。②功能与主治中含有中风急性期、脑梗死、脑血栓、脑栓塞、缺血性脑卒中、脑中风、脑缺血等关键词的中成药。

排除标准：①脑出血、蛛网膜下腔出血等出血性中风。②含一方多种剂型的中成药。③含保护品种的中成药。

1.2 数据处理

参考《中国药典》（2020 版一部）［6］和《中药学》［7］对中药名称进行规范化处理：若炮制后的中药，功效影响较小者，则规范为同种中药名（如黄芪与炙黄芪）；炮制后若功效相差较大者，则分别录入（如生地黄与熟地黄）；植物油脂和提取物规范为相应中药（如水牛角提取物规范为水牛角）。

1.3 数据库的建立

本研究共建立3 个数据库：总方剂数据库（109种）、去重数据库（75 种）和去保护品种数据库（73种）。其中，去重数据库去掉一方多种剂型的34 种中成药，去保护品种数据库除去由于保护品种未列出方剂全部组成的2 种中成药。收录明细包括中成药名称、剂型、组成与功能主治。

1.4 统计方法

采用Excel 2016 软件建立数据库，数据采取双人双录并进行核对的方法，保证数据的准确性。运用Excel 2016 软件对数据进行频次分析，并运用SPSS Modeler 18.1 和SPSS 22.0 软件进行关联规则分析。

2 结果

2.1 剂型频次分析

以总方剂数据库的109 种中成药为分析对象，并分析所有处方剂型的频次和所占比例。109 种中成药中共涉及7 种剂型，其中，胶囊剂所占比例最高（36 种，33.03%）；其次为片剂（30 种，27.52%）和丸剂（19 种，17.43%）；注射剂和散剂所占比例最低（表1）。

表1 《中国药典》（2020 版一部）中缺血性中风用中成药剂型的频次及所占比例

2.2 单味中药用药频次分析

以73 种去保护品种数据库为分析对象，并分析单味中药频次及在处方中出现的比例。使用中药共230 味，药物应用总频次为846 次，其中频次≥10 次的单味中药共22 味。使用频次最高的是川芎（29 次，39.73%），其次为丹参（27 次，36.99%）和当归（20次，27.40%）。使用频次最高的10 味中药依次为川芎、丹参、当归、天麻、红花、赤芍、冰片、黄芪、三七、葛根（表2）。

表2 高频（频次≥10 次）中药饮片的频次及比例

2.3 高频药物功效分析

根据《中药学》［7］对频次≥10 次的22 味中药的功效进行分类统计，并计算该类药物在所纳入的中药饮片总频次中的比例，共计9 类。其中活血化瘀药（94 次，11.11%）、补虚药（70 次，8.27%）、平肝息风药（55 次，6.50%）所占比例较高（表3）。

表3 高频（频次≥10 次）中药饮片的功效分析

2.4 高频药物四气、五味及归经分析

将出现频次≥10 次的22 味药物按照四气、五味、归经进行分类，并将统计结果按照频次、频率从高到低顺序排列。分析结果显示，治疗缺血性中风的中药药性共涉及温、寒、平、凉4 气，其中使用频次最多的是温性药物（147 次，17.38%），其次为寒性药物（97 次，11.47%）（表4）。纳入的中药药味共涉及甘、苦、辛、咸、酸，其中甘味（153 次，18.09%）使用频次最多，苦味（144 次，17.02%）和辛味（132 次，15.60%）次之，咸味和酸味所用较少（表5）。纳入的中药中，归肝经（226 次，26.71%）的使用频次最多，其次为归心经（183 次，21.63%）和脾经（137 次，16.19%）（表6）。

表4 治疗缺血性中风高频（频次≥10 次）中药的四气分析

表5 治疗缺血性中风高频（频次≥10 次）中药的五味分析

表6 治疗缺血性中风高频（频次≥10 次）中药的归经分析

2.5 药物关联规则分析

运用SPSS modeler 18.1 软件中的Apriori 算法进行建模，并通过运行Apriori 算法进行关联规则分析。本研究设置支持度>10%，置信度>80%，最大前项数为2［8］，得出治疗缺血性中风常用方剂中的药物，共计得到核心药对35 个，全部药物组合的提升度均>1，即所得到的药对组合使用的概率高于药物单用的概率（表7 和表8）。关联规则网络化图形见图1，线条粗细程度表示两种药物间关联度的强弱。统计后得到二项关联规则6 条，三项关联规则29 条。由表7 可知，二项关联规则中冰片-朱砂的支持度及置信度均最高。由表8 可看出，当归-桃仁-红花、红花-桃仁-当归、川芎-红花-赤芍、冰片-朱砂-牛黄、冰片-朱砂-麝香、川芎-赤芍-当归置信度均为100%；综合二项关联和三项关联的提升度，可得出全蝎与地龙、当归的提升度最高为6.39。

图1 治疗缺血性中风用高频（频次≥10 次）中药关联网络图

表7 治疗缺血性中风中药的二项关联规则分析（按置信度排序）

表8 治疗缺血性中风中药的三项关联规则分析（按置信度排序）

3 讨论

药物可根据不同的临床需求设计成不同的剂型，《中国缺血性中风中成药合理使用指导规范》［9］指出，缺血性中风急性期可选择针剂，恢复期和后遗症期多选择口服剂型，使用中成药时应根据病情选择合适剂型和给药方式。目前使用中成药治疗的中风患者大多处于恢复期，需长期用药，因此使用口服剂型较为合适。本研究结果显示，治疗缺血性中风的中成药中胶囊剂（33.03%）、片剂（27.52%）、丸剂（17.43%）所占比例较高，颗粒剂、口服液和注射剂等所占比例较低。约84%中风严重的患者存在吞咽困难、服药困难的情况［10］，因此，胶囊剂、片剂和丸剂不适合此类患者服用，而颗粒剂和口服液等剂型更利于患者吞咽。

本研究结果提示，治疗缺血性中风的中成药中使用频次最高的单味中药为川芎，其次为丹参、当归、天麻等。川芎具有活血行气、祛风止痛的功效。现代药理学研究证实川芎含有的川芎嗪和阿魏酸均具有较好的抗血栓形成、促进血管扩张的作用，对改善中风后血液循环发挥了积极的作用［11］；丹参中提取的丹参素、丹参酮和原儿茶醛均具有抗凝血的作用，其中丹参酮ⅡA 被认为是潜在的改善血液微循环及预防脑血管疾病的有效成份［12］；当归的主要成份阿魏酸具有抗氧化、抗血栓、抗突变防癌、抗动脉粥样硬化等药理作用［13］；天麻的主要成份为天麻素，研究表明天麻素具有抗惊厥、抗眩晕、抗血小板聚集的功效［14］。从现代药理学方面证实川芎、丹参、当归、天麻等使用高频次的中药对治疗缺血性中风具有较好的疗效。

本研究按照功效分类的结果提示，活血化瘀药、补虚药、平肝息风药在治疗缺血性中风的组方中出现频次较高。《医经溯徊集·中风辨》云：“中风者，非外来风邪，乃本气自病也”［15］。中医学认为，中风的病机主要以阴阳失调、气血逆乱，肝肾阴虚、气血不足为致病之本，风、火、痰、瘀为发病之标［3］。因此，补益气血、滋补肝肾、潜阳息风、豁痰祛瘀为其主要治疗原则［3］。清代医学家王清任以气虚血瘀立论，创立“补阳还五汤”用于治疗偏瘫，至今仍为临床常用方剂［16］。临床治疗缺血性中风需根据不同病期兼顾标本缓急分别论治。本研究结果显示，活血化瘀药出现频次最高，这与治疗缺血性中风无论是气滞血瘀、气虚血瘀均可用活血化瘀药促进血液运行相一致；急性期以平肝息风、化痰祛瘀通络为主；恢复期及后遗症期多虚实夹杂，治当扶正祛邪，标本兼顾，平肝息风、化痰祛瘀与滋养肝肾、益气养血并用［3］。

从性味方面来看，排在前三的为甘、苦、辛。中医学认为，甘味能补、能和、能缓，具有治疗正气虚弱、调和药性及缓冲药物的峻烈属性等作用；苦味药能泄、能燥、能坚，具有清泄火热、降逆止呕、通泄大便、燥湿、泻火坚阴等作用。中风急性期多以风、火、痰、瘀证候要素为主，苦味药对于痰、火相关证型的治疗具有较好的效果。此外，辛味药能散、能行，具有发散、行气、行血的作用，在治疗中风的过程中可起到活血行气、化瘀的作用［7］。

从归经来看，本研究中归肝经的中药使用频次排在首位，其次为归心、脾经的中药。《素问·至真要大论》云：“诸风掉眩，皆属于肝”，强调了肝在中风发病过程中的重要作用［17］。肝血充足，筋得其养，才能运动灵活而有力；肝血不足，筋不得濡养，可出现手足震颤、肢体麻木、屈伸不利等征象。入肝经的药物具有平肝潜阳、息风止痉的功效，可用于治疗中风风阳上扰及阳闭之肝阳暴张等证［3，7］。《素问·灵兰秘典论》云“心者，君主之官，神明出焉”；《素问·痿论》云“心主身之血脉”“心为五脏六腑之大主，精神之所舍也”［17］。心血充足则能化神养神而使心神灵敏不惑；心神清明，能驭气以调控心血运行，濡养全身脏腑形体官窍。缺血性中风急性期往往由于脑部供血供氧不足，进而导致患者出现神志障碍，而归心经的中药多具有滋养心血、补益心气等作用。因此，临床治疗缺血性中风常使用归心经的中药来增加患者的心脏供血，以保证脑部血液供应。脾主运化水液，《素问·至真要大论》云“诸湿肿满，皆属于脾”，湿邪易阻滞气机，影响气血正常运行［17］。脾气在水液的升降布散运动中发挥着枢转作用，使之上行下达，畅通无阻，维持了水液代谢的平衡。因此，运用健脾药物对津液和气血的运行通畅发挥着重要作用。

关联规则，又称关联挖掘，首先找出频繁项集，并由频繁项集产生强关联规则的方法［8］。通过多次试验，本研究将参数设置为支持度>10%，置信度>80%。关联规则分析可看出治疗缺血性中风的二项关联中药药对为活血化瘀药、补虚药、平肝息风药和安神药的不同组合，三项关联中药药对以活血化瘀药、补虚药、开窍药、安神药和清热药的不同组合为主，能有效地针对风、火、痰、瘀等致病因素进行治疗，符合临床用药规律。中药的前项以当归、红花、朱砂、桃仁等为主，后项以川芎、红花、冰片等为主，与高频中药基本一致。桃仁味苦通泄，入心肝血分，祛瘀力强，为治疗多种瘀血阻滞病症的要药。置信度为100%的6 个核心药对分别为当归-桃仁-红花、红花-桃仁-当归、川芎-红花-赤芍、冰片-朱砂-牛黄、冰片-朱砂-麝香、川芎-赤芍-当归，其中桃仁、红花为活血化瘀药，加入当归后可增加补血行滞之功效；川芎-红花-赤芍、川芎-赤芍-当归的配伍既可活血化瘀，又能清泻肝火；朱砂为清心、镇惊安神之要药，尤宜于心火亢盛、内扰神明而出现的心神不宁，与冰片、牛黄、麝香配伍具有清心开窍、平肝息风之功效。以上结果也显示了中医治疗缺血性中风的辨证论治和整体性观念。

《中国药典》（2020 版一部）收载的治疗缺血性中风的中成药以活血化瘀药为主，配以补虚药、平肝息风药，这与中医治疗中风病补益气血、滋补肝肾、潜阳息风、豁痰祛瘀的主要治则相一致［3］。该病急性期常采用平肝息风药以镇肝息风、育阴潜阳，后遗症期常用补虚药益气养血、滋补肝肾，瘀血的病机在缺血性中风的各个时期都较为常见，因此治疗缺血性中风各期用药中均以活血化瘀药为主［18］。临床在选用中成药治疗缺血性中风时，应结合患者病情，判断患者处于疾病的相应阶段，辨别出相应的证候要素及组合特征，合理使用中药。通过对《中国药典》（2020版一部）收录的治疗缺血性中风的中成药进行分析，在临床使用中成药治疗缺血性中风时应注意以下几点：一是现代医学将出血性中风与缺血性中风均归为中风的范畴，但二者存在着不同的生理、病理机制［19］。因此，在临床上使用中成药时需辨证准确，结合临床需要，才能达到较好的治疗效果。二是目前治疗缺血性中风的中成药存在中成药名称相似的情况，如脑心通胶囊与脑栓通胶囊，而脑心通胶囊源自清代名医王清任著《医林改错》［20］中的补阳还五汤加减而成，具有益气活血、化瘀通络之功［21］，可用于气虚血滞、脉络瘀阻所致缺血性中风中经络，脑栓通胶囊未含补气中药，具有活血化瘀、祛风除痰之功［22］，可用于风痰瘀血痹阻脉络引起的缺血性中风中经络急性期和恢复期，临床应用过程中易引起混淆。三是在临床使用中成药的过程中，若医生不确定中成药成份，与其他中药、西药合用过程中可能会出现重复用药、配伍禁忌，甚至长期服用造成中毒等情况，例如复方夏天无片中含有马钱子，醒脑再造胶囊、利脑心胶囊含有何首乌，长期服用可能会造成肝损伤等［23］，建议长期服用中成药的患者3～6 个月复查肝肾功能等安全性指标，同类中成药应避免同时应用，可分阶段交替使用。四是一些中成药在使用时应注意服药方法，如安宫牛黄丸中含有雄黄和朱砂，服药温度超过80℃时，其毒性成份三氧化二砷含量增加，以及温度过高会导致麝香、冰片等芳香物质的挥发，减弱药效，故该药的服药温度应控制在40～60℃之间为佳［24］；脑心通胶囊内含水蛭、地龙、全蝎等虫类药，不宜大量长期服用，空腹用药易导致胃部不适，在临床使用时应避免空腹服用［25］。五是中药注射剂使用时应密切观察可能出现的过敏反应，特别是在用药的前30min。

4 小结

《中国药典》是我国药品的法典，药典一部收录了中成药的功能主治，在临床用药过程中也发挥着不可取代的引导作用，也为研究各类药物提供了宝贵的资源库。本研究通过利用数据挖掘手段对《中国药典》（2020 版一部）中缺血性中风用中成药剂型、高频药物、性味、归经、类别分类进行了分析，并运用关联规则和聚类分析，将组方用药的规律以数据的形式展示出来，可为临床治疗缺血性中风的组方用药提供思路，也为临床合理用药及治疗缺血性中风中成药的新药研发提供理论和应用参考。