沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗糖尿病心肌病的疗效评价

刘玲，李乃光，管文娟

濮阳市人民医院药剂科，濮阳 457001

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是指独立于高血压心脏病、冠状动脉疾病、心脏瓣膜病等疾病并以心功能障碍和代谢障碍为特征的糖尿病并发症，该病可在机体代谢紊乱及微血管病变的基础上引起患者心肌广泛性坏死，进而致使心功能异常，最终发展为心力衰竭［1-2］。目前，尚未明确DCM 的发病机制，临床多通过降血糖药物联用心血管药物来稳定DCM 患者的病情［3］。达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂，人体吸收后可通过减少肾脏近曲小管对葡萄糖重吸收的滤过作用及降低葡萄糖肾阈值达到增加尿糖排泄的目的，是临床治疗糖尿病的一线药物，具有较好的降糖作用［4］。心肌病的药物治疗原则与心力衰竭的治疗原则相同，多应用利尿剂、扩血管药、血管紧张素转化酶抑制剂等，如氢氯噻嗪、贝那普利、卡维地洛等。这些药物均可改善患者的心功能，但与降血糖药物联用时，有些药物的适用范围存在局限性，进而降低了联合治疗的效果。临床使用的心血管药物中，沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的疗效显著，但目前鲜有观察沙库巴曲缬沙坦联用达格列净对DCM 患者临床疗效影响的研究［5］。基于此，本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦联合达格列净对DCM患者心功能及糖脂代谢的影响，以期为临床治疗DCM 提供一定的参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年12 月～2021 年12 月期间本院收治的104 例DCM 患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与观察组，每组52 例。对照组：男性29 例，女性23 例；年龄38～66 岁，平均年龄（52.37±4.46）岁；病程1～8 年，平均病程（5.12±2.27）年；心功能分级：Ⅱ级者25 例，Ⅲ级者27 例。观察组：男性28 例，女性24 例；年龄39～67 岁，平均年龄（51.81±5.17）岁；病程1～8 年，平均病程（4.54±2.45）年；心功能分级：Ⅱ级者26 例，Ⅲ级者26 例。两组性别、年龄、病程和心功能分级等一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批（伦理批号KY2020-09-008）。

纳入标准：①符合糖尿病心肌病诊断标准［6］中相关标准者。②参考美国纽约心脏病协会分级［7］，心功能分级≥Ⅱ级者。③2 型糖尿病者。④意识清晰可配合研究者。⑤患者及其家属知晓本研究且已签署同意书。

排除标准：①肾、肝功能严重障碍者。②肾病终末期或透析者。③对达格列净有严重超敏反应者。④36h 内接受过血管紧张素转化酶抑制剂治疗者。⑤遗传性或特发性血管性水肿者。⑥存在血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗相关的血管性水肿既往史者。⑦近期服用过阿利吉仑者。⑧患有胆汁性肝硬化或胆汁淤积者。⑨妊娠及哺乳期妇女。

1.2 研究方法

对照组给予盐酸贝那普利片（成都地奥制药集团有限公司，国药准字H20053390，规格10mg）和达格列净片［AstraZeneca Pharmaceuticals LP，国药准字HJ20170119，规格：10mg（以C21H25ClO6计）］口服治疗。盐酸贝那普利片初始剂量为2.5mg/次，qd，第1 次服用需严密监视患者体征，如无不良反应可在2～4 周内依据患者反应调整剂量为5mg/次，qd，连续服用3 个月。达格列净片使用前需评估患者的肾功能，初始剂量为5mg/次，qd，不受进食限制，建议早晨服用。患者在可耐受的情况下以及需附加血糖控制时，可将剂量增加至10mg/次，qd，连续服用3 个月。

观察组给予沙库巴曲缬沙坦钠片［Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.，国药准字HJ20170362，规格以沙库巴曲缬沙坦计50mg（沙库巴曲24mg/缬沙坦26mg）］和达格列净片口服治疗。沙库巴曲缬沙坦钠片初始剂量为100mg/次，bid，可与食物同服或空腹服用。观察患者对药物的耐受程度，每2～4 周可适当倍增，直至达到200mg/次，bid。达格列净片用法参照对照组，两种药物均连续服用3 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价

疗效判断标准参照《临床疾病诊断与疗效判断标准》［8］，分为显效、好转和无效。①显效：心功能基本恢复到Ⅰ级，糖脂代谢基本正常；②好转：心功能改善但尚未达到Ⅰ级标准，糖脂代谢较治疗前有所改善；③无效：心功能未有改善或者有恶化现象，糖脂代谢未改善。总有效率（%）=（显效+好转）例数/每组总例数×100%。

1.3.2 心功能指标和6 分钟步行试验

分别于治疗前后采集两组患者空腹静脉血5ml，使用JIDI-17D 离心机（广州吉迪仪器有限公司，r=10cm），以3500r/min 于4 ℃离心6 min，取上层血清。采用免疫电化学发光法检测两组脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平，试剂盒购自武汉明德生物科技股份有限公司。同时应用Apogee 8U 彩色多普勒超声诊断系统（汕头市超声仪器研究所股份有限公司）完成心脏彩超检查，记录患者左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

观察并记录两组患者治疗前后6 分钟步行试验（six-minute walking test，6MWT），利用计时器，测量患者在平坦无障碍的走廊内6min 行走的最大距离，速度由患者控制。

1.3.3 糖脂代谢指标

分别于治疗前后采集两组患者空腹静脉血和进食2h 后的外周静脉血3ml，使用PUZS-600A 全自动生化分析仪（北京普朗新技术有限公司，京械注准20182220295）检测患者全血状态下的空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2h PG）、甘油三酯（triglyceride，TG）与总胆固醇（total cholesterol，TC）。

1.3.4 不良反应发生情况

观察并记录两组治疗过程中不良反应的发生情况。

1.4 统计学分析

应用SPSS 25.0 软件对数据进行处理与分析。用Shapiro-Wilk 正态性检验计量资料，符合正态性分布的以±s 表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P<0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组总有效率（94.23%）高于对照组（80.77%，P<0.05）（表1）。

表1 两组临床疗效比较 n=52，n（%）

2.2 心功能指标及6MWT

治疗前，两组BNP、LVEF 和6MWT 比较均无统计学差异（P>0.05）；治疗后，两组BNP 水平均降低（P<0.05），且观察组BNP 水平低于对照组（P<0.05）；两组LVEF 和6MWT 均升高（P<0.05），且观察组LVEF 和6MWT 均高于对照组（P<0.05）（表2）。

表2 两组心功能指标及6MWT 比较 n=52，±s

表2 两组心功能指标及6MWT 比较 n=52，±s

与同组治疗前比较，a：P<0.05，下同。BNP：脑钠肽；LVEF：左室射血分数；6MWT：6 分钟步行试验

BNP（ng/L）LVEF（%）6MWT（m）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组 2695.82±89.31 2041.48±121.71a35.30±2.32 45.61±3.05a 287.80±13.14 447.31±24.49a观察组 2690.00±86.60 1537.44±115.25a35.48±2.71 48.21±3.18a 288.92±13.66 539.12±23.17a t 值0.33721.6840.3654.2690.42419.638 P 值0.737<0.0010.716<0.0010.673<0.001组别

2.3 糖脂代谢情况

治疗前，两组FBG、2h PG、TG、TC 水平比较均无统计学差异（P>0.05）；治疗后，两组FBG、2h PG、TG、TC 较治疗前均有所下降（P<0.05），且观察组各指标水平略低于对照组，但两组比较无统计学差异（P>0.05）（表3）。

表3 两组糖脂代谢情况比较 n=52，±s，mmol/L

表3 两组糖脂代谢情况比较 n=52，±s，mmol/L

FBG：空腹血糖；2h PG：餐后2h 血糖；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇

FBG2h PG治疗前治疗后治疗前治疗后对照组8.37±1.536.49±0.82a10.67±1.628.14±1.52a观察组7.92±2.006.19±0.86a10.76±1.787.79±1.20a t 值1.2851.8620.2821.309 P 值0.2020.0650.7780.193组别TGTC治疗前治疗后治疗前治疗后对照组2.42±0.661.91±0.42a5.64±1.774.42±1.78a观察组2.35±0.701.77±0.51a5.25±1.504.17±1.73a t 值0.5161.4801.2280.729 P 值0.6070.1420.2220.468组别

2.4 不良反应发生情况

两组治疗期间不良反应的发生率比较无统计学差异（P>0.05）。对照组低血压者未做特殊处理，症状自行缓解，血管性水肿患者停药后自行消退；观察组低血压者未做特殊处理，症状自行缓解，轻度肾功能损害者停药后恢复正常（表4）。

表4 两组患者不良反应对比 n=52，n（%）

3 讨论

目前，临床治疗DCM 尚无可靠的特效药，主要通过糖尿病、抗心衰等对症治疗稳定患者病情及改善患者预后。因此，如何选择降血糖药物与抗心衰药物对改善DCM 患者的预后具有重要作用。

FBG 与2h PG 属于血糖代谢指标，可以反映患者体内血糖情况，而TG、TC 是血脂监测指标，可以诊断患者是否存在血脂异常［9-10］。本研究结果显示，两组FBG、2h PG、TG、TC 水平较治疗前均有所改善，表明达格列净具有较好的降糖效果。分析其原因可能为达格列净的主要作用部位在肾小管，由于近曲小管负责吸收葡萄糖，使用达格列净后可使近曲小管重吸收葡萄糖的能力下降，减少葡萄糖在肾脏的吸收，直接从尿液中排出糖分，从而达到降糖效果［11-12］。2 组区别在于抗心衰药物的选择，对照组给予盐酸贝那普利片，观察组给予沙库巴曲缬沙坦。本研究结果显示，服用沙库巴曲缬沙坦的患者BNP 水平低于对照组，且LVEF 高于对照组，提示观察组患者的心功能改善情况优于对照组。推测沙库巴曲缬沙坦主要通过抑制分泌脑啡肽酶，阻断血管紧张素受体，从而抑制血管收缩，改善心肌重构，以减轻患者心衰症状，改善患者心功能［13-15］。沙库巴曲缬沙坦含沙库巴曲和缬沙坦2 种成份，前者属于脑啡肽酶抑制剂，可使血液循环中利钠钛水平升高，抑制利钠钛等物质降解，降低肾素-血管紧张素系统与交感神经激活产生的有害作用，从而起到排水、排钠、扩血管、延缓患者心衰进展的目的；后者属于降压类药物，作为血管紧张素受体抑制剂，缬沙坦可较好地抑制心肌细胞增生、避免心肌间质细胞重塑，两者联合，可更好地发挥协同作用［16-19］。对照组给予盐酸贝那普利治疗，虽在一定程度上能够减轻患者心脏负荷，缓解心衰症状，增强运动耐量，但沙库巴曲缬沙坦心功能改善情况优于盐酸贝那普利。此外，本研究还比较了两组患者的治疗效果，观察组总有效率高于对照组（P<0.05），说明达格列净联用沙库巴曲缬沙坦对DCM 患者具有一定的积极作用。两组治疗期间不良反应发生率相近，对照组低血压者未做特殊处理，症状自行缓解，血管性水肿患者停药后自行消退；观察组低血压者未做特殊处理，症状自行缓解，轻度肾功能损害者停药后恢复正常，表明沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗安全性较高，且不会增加不良反应。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗DCM 疗效显著，可有效改善患者的心功能和糖脂代谢，且安全性较高。