罗普司亭治疗成人原发免疫性血小板减少症的经济学评价系统综述

程文迪，罗雅双，符雨嫣，王昊德，王海银*

1 上海市卫生和健康发展研究中心（上海市医学科学技术情报研究所），上海 201199；2 谢菲尔德大学，谢菲尔德 S10 2TN

原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是血液科最常见的出血性疾病之一，由机体免疫紊乱介导的血小板破坏增加和生成减少所致［1］，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点［2］。国外报道的成人ITP 年发病率为（2～10）/10 万［3-4］。ITP的治疗是一个长期过程，患者需要经常用药以维持血小板计数处于安全水平。根据ITP 国内外权威指南和专家共识［2，5-9］，二线治疗推荐血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA），如重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）、艾曲泊帕、罗普司亭等。艾曲泊帕和罗普司亭分别为第二代TPO-RA 非肽类和肽类的模拟物代表药物，疗效显著，耐受性良好，不良反应少［10］。近年来，我国先后批准艾曲泊帕、海曲泊帕、罗普司亭用于ITP 治疗，其中艾曲泊帕、海曲泊帕已纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（2021 年版），为ITP 患者提供了可持续、安全方便的治疗选择。注射用罗普司亭于2022 年1 月获国家药品监督管理局药品审评中心批准，其经济性价值亟需研究。基于此，本研究通过经济学评价进行系统综述，评估罗普司亭在全球成人ITP 患者中的经济性价值，以期为政府决策和临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

本研究在3 个中文数据库和3 个英文数据库进行检索，中文数据库包括中国知网、万方数据库、维普数据库；英文数据库包括PubMed、Embase、Web of Science。检索时限均为建库至2022 年11 月25 日，同时追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式。6 个数据库的文献检索式详见表1。

表1 文献检索策略

纳入标准：①研究设计为经济学研究，且采用基本经济学评价方法（包括成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析、最小成本分析、预算影响分析等）的文献。②目标人群为成人ITP 患者的文献。③干预措施为给予罗普司亭治疗，对照措施为给予艾曲泊帕、海曲泊帕、rhTPO 治疗的文献。④结局评价指标为总成本、质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratios，ICER）的文献。⑤文献语言为中文和英文的文献。排除标准：①会议摘要等无法获取全文的文献。②综述文献、述评等非原创性研究文献。③重复发表的文献。④未提供成本以及成本-效果原始数据的文献。

1.2 文献筛选与资料提取

由2 名评价员根据纳排标准独立筛选文献并交叉核对，按照资料提取表对符合标准的研究进行资料提取，如遇分歧，通过小组讨论或由第三方协助解决。使用自制的资料提取表提取资料，提取内容包括：①纳入研究的一般信息，包括第一作者、发表年份等。②研究的基本特征，包括研究类型、目标人群、干预对照方案等。③研究视角、模型状态、模拟周期、模拟时长等模型设置，参数输入和数据来源等。④主要结局指标，包括总成本、QALY、CER/ICER 等。

1.3 文献质量评价

卫生经济学评价主要有2 类文献质量评价工具：一类是以卫生经济学评价报告标准共识（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards，CHEERS）为代表，针对报告的质量开展评价［11］；另一类是卫生经济学研究质量评价量表（quality of health economic studies，QHES），着重评价研究执行的质量［12］。本研究采用QHES 进行文献质量评价［13］，该量表共16 个条目，最高分为100 分，参照该评分标准，对所有回答“是”的条目进行分数累加，最终获得该研究报告的总分，一般认为得分>75 分为研究质量较好。

2 研究结果

2.1 文献筛选流程及结果

经检索共获得相关文献157 篇，通过剔重、阅读文题和摘要后排除与主题不相关的文献、阅读全文复筛等逐层筛选，最终纳入6 篇罗普司亭治疗成人ITP 相关经济学评价研究进行分析［14-19］。文献筛选流程及结果见图1。

图1 系统综述文献筛选流程和结果

2.2 文献质量评价

6 篇罗普司亭治疗成人ITP 相关经济学评价研究的文献质量评分均大于75 分，提示其研究质量较好，评分结果详见表2。目前大多数成人ITP 相关经济学评价研究存在的主要质量问题包括部分研究中使用的参数并非来自于最好的数据源、个别研究未明确讨论潜在偏倚的方向和大小。

表2 6 篇罗普司亭治疗成人ITP 相关经济学评价研究的质量评价结果

2.3 基本特征

6 篇罗普司亭治疗成人ITP 相关经济学评价研究中，大部分研究采用成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA），也有研究基于最小成本分析（cost-minimization analysis，CMA）、成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-结果模型（cost-consequence model，CCM）等方法开展评价；3 篇采用医保支付方视角，3 篇采用卫生体系视角；6 篇对照组治疗方案均包含艾曲泊帕（表3）。

表3 6 篇罗普司亭治疗成人ITP 相关经济学评价研究的基本特征

2.4 模型基本信息

6 篇罗普司亭治疗成人ITP 相关经济学评价研究中，模型基本信息主要包括：模型类型、模型健康状态、模拟时长、模拟周期、贴现率、效果指标、效果数据来源、成本构成和成本数据来源、意愿支付阈值、不确定性分析方法等（表4）。

表4 6 篇罗普司亭治疗成人ITP 相关经济学评价研究的模型参数

采用Markov 模型的3 篇研究中［15，18-19］，状态设置主要由血小板反应驱动；模拟时长为全生命周期；模拟周期均为4 周（即罗普司亭、艾曲泊帕的用药和评估疗效的周期）；贴现率为3%～4%；关注的结局指标涉及反应率、出血、不良反应、生命年（life years，LY）、QALY、成本、ICER。

6 篇研究的参数输入和参数来源方面，效果参数主要来源于各药品的Ⅲ期临床试验及开放标签扩展研究的证据、间接比较的证据；效用参数主要来源于已发表的文献。

6 篇研究的成本数据仅考虑直接医疗成本，如药品成本、治疗成本、随访成本、不良反应处置成本、出血处置成本等；成本数据主要基于当地的医疗系统收费目录、医保报销数据库、已发表的文献及必要的假设等进行测算。

所有的研究都进行了不确定性分析。对于模型结论的不确定性分析主要包括确定型敏感性分析（deterministic sensitivity analysis，DSA）、概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）和情景分析（scenario analysis）。

2.5 经济学评价结果

6 篇罗普司亭治疗成人ITP 相关经济学评价研究中，4 篇认为艾曲泊帕更具有经济性［14-16，18］，2篇认为罗普司亭更具有经济性［17，19］（表5）。3 篇研究报告了患者的QALY［15，18-19］，其中2 篇艾曲泊帕的QALY 略高于罗普司亭（高0.01～0.02），同时艾曲泊帕成本更低而占绝对优势［15，18］；1 篇研究认为罗普司亭的QALY 显著高于艾曲泊帕（高0.76），同时罗普司亭成本更低而占绝对优势［19］。不确定性分析的结果显示，对研究结果最重要的影响因素主要是药品价格、药品用量、药品反应率、出血率及抢救治疗的费用等。

表5 6 篇罗普司亭治疗成人ITP 相关经济学评价研究的经济学评价结果

3 讨论

本系统综述纳入的6 篇研究中，2 篇认为罗普司亭治疗成人ITP 具有经济性；4 篇认为罗普司亭和艾曲泊帕治疗成人ITP 的临床价值均较高，可以带来更好的临床疗效和患者效用，但是罗普司亭成本高于艾曲泊帕，在当时的价格水平下不具有经济性价值。系统综述排除的摘要文献中，涉及捷克、巴西、葡萄牙、墨西哥、哥伦比亚、加拿大、俄罗斯、西班牙、美国等多个国家的经济学评价研究［20-28］。不同的研究中，由于经济学评价方法、对照措施、研究视角、模拟时长、效果参数来源、成本数据构成和成本参数来源等的差异性和不确定性，罗普司亭与艾曲泊帕的成本-效果优势也存在差异性和不确定性，仍需进一步研究验证。因此，罗普司亭在我国成人ITP 患者人群中是否具有经济性价值仍然有待进一步探讨。

本研究纳入的罗普司亭经济学评价模型研究可以为开展我国本土的罗普司亭治疗成人ITP 患者的CUA 提供诸多参考：①推荐基于Markov 模型的CUA，基于血小板反应、血小板不反应和死亡设置健康状态，并考虑出血事件。②考虑到ITP 作为慢性疾病、需要长期用药维持血小板反应的疾病特征，推荐模拟时长为患者全生命周期。③建议采用4 周模拟周期（即罗普司亭、艾曲泊帕的用药和评估疗效的周期）。④根据《中国药物经济学评价指南2020》［29］，建议成本和效果采用5%的贴现率。⑤建议模型关注的结局指标涉及反应率、出血、不良反应、LY、QALY、成本、ICER；推荐效果数据采用基于我国人群的Ⅲ期临床试验，并开发间接比较证据；效用数据基于已发表文献。⑥成本数据仅考虑直接医疗成本，如药品成本、治疗成本、随访成本、不良反应处置成本、出血处置成本等，推荐基于我国代表省份/城市收费目录、文献、专家调研等方式获取相关成本参数。⑦考虑到艾曲泊帕、海曲泊帕均已纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（2021 年版），可为开展罗普司亭本土经济学评价参照药品选择提供参考。

4 小结

本系统综述发现，与艾曲泊帕相比，罗普司亭治疗成人ITP 大多不具有成本-效果优势，需降价才可能显现。本研究也存在一定的局限性：纳入的研究数量较少，干预措施和对照措施各异，结局指标也存在较大差异，不同研究之间横向对比性较差。未来有必要进一步开展罗普司亭在我国的CUA 研究，为我国的医保决策和临床实践提供更有价值的参考依据。