布托啡诺联合舒芬太尼多模式镇痛对全膝关节置换术患者术后镇痛效果观察

李晓芳，樊腾，张红伟，马超，田建民，马闻苛，高宁宁，杨明月，岳修勤

新乡医学院第一附属医院麻醉与围术期医学科，新乡 453100

全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）后疼痛反应剧烈，约30%的患者为中度疼痛，60%的患者会经历严重疼痛［1］，95%的患者会因为疼痛而产生焦虑不安［2］，因此疼痛是TKA 围手术期最主要的问题之一［3］，临床上给予有效镇痛对于保证TKA 治疗效果与安全性至关重要。TKA 创伤较大，而单一镇痛方式的处理时间多在术后，其改善疼痛疗效欠佳，且患者无法早期安全地进行功能锻炼，从而导致住院时间延长、满意度降低。近年来，多模式镇痛（multimodal analgesia，MMA）方案日益受到关注［4-5］，该方案可通过多环节作用综合提高镇痛特异性，并且强调通过将多种不同机制的药物结合应用，有效减少阿片类药物用量、降低单一药物的不良反应发生风险、避免麻醉药物的成瘾性［6-7］。

如何选择优良的镇静、镇痛药物是解决围手术期疼痛的重要问题，也是达到良好手术效果的前提条件［8-9］。酒石酸布托啡诺是20 世纪70 年代人工合成的一种新型麻醉性镇痛药，是经典的阿片类受体的激动拮抗剂。有研究表明［10-11］，布托啡诺可激动κ受体产生镇痛作用，其镇痛效价是吗啡的5～8 倍；还可激动μ受体产生激动和拮抗双重作用，镇痛时间久，呼吸抑制和成瘾性等不良反应发生率较低；该药物对δ受体活性低，患者不易产生烦躁或焦虑感；还可以有效预防和治疗术后寒战。本研究选用布托啡诺联合舒芬太尼MMA，对TKA 患者术后镇痛效果进行临床观察，探讨其临床疗效和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择某院2020 年1～12 月择期行双膝全膝关节置换术的60 例患者为研究对象。采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组30 例。对照组：男性14 例，女性16 例；年龄65～70 岁，平均年龄（68.53±0.84）岁；美国麻醉医师协会（American society of anesthesiologists，ASA）分级为Ⅰ级13 例，Ⅱ级17 例。观察组：男性13 例，女性17 例；年龄65～70 岁，平均年龄（68.66±0.89）岁；ASA分级为Ⅰ级14 例，Ⅱ级16 例。两组性别、年龄、ASA 分级等一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。本研究经医学伦理委员会批准（伦理批号：EC-022-128），且患者或其家属已签署知情同意书。

纳入标准：①符合TKA 指征的患者，即病程较长、关节严重畸形、保守治疗无效的老年患者［12-14］，且为首次双膝均行TKA 者。②ASA 分级为Ⅰ～Ⅱ级、年龄65～70 岁者。③术前行肝、肾及凝血功能、心电图、肺功能、心脏及双下肢血管彩超等检查均未见异常者。④有一定的文化水平和理解能力，能配合完成各项评估及随访工作者。排除标准：①身体状况较差，且合并其他疾病者。②术前评估不能耐受全身麻醉者。③具有神经丛阻滞禁忌症者。④近期合并慢性疼痛并连续使用镇痛药1 个月以上者。

1.2 麻醉和手术方法

两组均行双膝TKA，术前均禁食8h、禁饮4h；患者入手术室后常规行心电图、指脉氧饱和度、心率（heart rate，HR）、血压和脑电双频指数（bispectral index，BIS）监测，建立静脉通路并经左侧桡动脉穿刺置管监测有创动脉压。对照组和观察组均于麻醉诱导前30min 在超声引导下实施术侧收肌管阻滞（adductor canal block，ACB），采用短轴平面内技术，使用TRU100 型便携式超声仪（中国深圳驼人生物医疗电子股份有限公司，序列编号101808010002），6～13MHz 高频线阵探头和短斜面神经穿刺针（中国苏州市立普医疗科技有限公司，规格22G×80mm，型号REF10713101，批号：2021032506）。取患者仰卧位，都按照先左下肢、后右下肢的顺序操作，下肢轻度外旋，将探头置于大腿内侧髂前上棘与髌骨连线中点处，行短轴切面扫描，在缝匠肌的下方、股内侧肌和长收肌之间可见股动脉、股静脉、隐神经；以探头外侧1cm为穿刺点，运用22G 神经穿刺针针尖进入缝匠肌下面，股动脉和隐神经的侧面后注入0.25%盐酸罗哌卡因溶液［取盐酸罗哌卡因注射液（AstraZeneca AB，注册证号H20140763，规格10ml∶100mg）100mg，加入氯化钠注射液（石家庄四药有限公司，国药准字H13023200，规格500ml∶4.5g）稀释至40ml］，并分别于麻醉诱导前20min 给予0.5μg/kg盐酸右美托咪定注射液［江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20090248，规格2ml∶200μg（按右美托咪定计）］，采用氯化钠注射液稀释至50ml并于20min 内泵入完毕，之后于麻醉诱导前5min静脉注射1mg 酒石酸布托啡诺注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020454，规格1ml∶1mg）。

所有患者均依次给予依托咪酯乳状注射液（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20020511，规格10ml∶20mg）0.3mg/kg、枸橼酸舒芬太尼注射液［宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054171，规格1ml∶50μg（按C22H30N2O2S 计）］0.5μg/kg 和罗库溴铵注射液（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20093186，规格5ml∶50mg）0.6mg/kg 进行麻醉诱导，置入喉罩，给予注射用盐酸瑞芬太尼［江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20143315，规格2mg（按C20H28N2O5计）］、丙泊酚乳状注射液（西安力邦制药有限公司，国药准字H20040300，规格50ml∶0.5g）复合吸入体积分数为1%～2%的吸入用七氟烷（上海恒瑞医药有限公司，国药准字H20070172，规格120ml）维持麻醉，麻醉深度维持BIS 值为40～60。以Fabius plus XL 型Primus 麻醉机（上海德尔格医疗器械有限公司）进行机械通气，潮气量6ml/kg，呼吸频率13 次/min，吸呼比1∶2。于术毕前30min 再次给予酒石酸布托啡诺注射液1mg 静脉注射，术毕未等患者神志清醒，即带喉罩接简易呼吸气囊呼吸支持送入麻醉恢复室（post-anesthesia care unit，PACU），苏醒后为患者配置静脉镇痛泵，持续镇痛48h。所有麻醉及手术均由同一组医师完成，所有患者均用静吸复合全身麻醉喉罩通气，手术开始前均使用止血带（压力45kPa）减少出血，设定时长为1h，如果时间不足则增加30min。采用膝前正中切口、经髌旁内侧进入关节腔，外翻髌骨进行手术。术中行内外侧间室置换，关节假体均采用后交叉韧带替代性、骨水泥固定性假体。术后放置引流管，膝关节屈曲位缝合关节囊和皮肤，加压包扎。手术时间均为2～2.5h，术后麻醉苏醒时间0.5～1h。术后清醒回病房后可开始活动踝关节并行肌肉等长收缩锻炼，术后24h 引流液<50ml，拔除引流管后开始早期行主动和被动屈膝屈髋运动的康复锻炼，并鼓励患者尽早下床，在家属或助行器辅助下行走锻炼。

1.3 镇痛方法

两组患者均行MMA 方案。术前2 天开始口服塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司，国药准字J20140072，规格0.2g）200mg/次，bid。全麻术前如上所述，患肢均在超声引导下行ACB；术中行关节腔周围“鸡尾酒疗法”，即1%盐酸罗哌卡因溶液100mg、注射用倍他米松磷酸钠（国药集团容生制药有限公司，国药准字H20080565，规格按C22H29FO5计2mg）4mg、盐酸肾上腺素注射液［天津金耀药业有限公司，国药准字H12020526，规格1ml∶1mg（按C9H13NO3计）］0.3mg、盐酸吗啡注射液（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H21022436，规格1ml∶10mg）10mg，加入氯化钠注射液稀释至50ml，植入假体前在关节囊后方、内外侧副韧带处注射15ml，假体固定后在股四头肌切开线附近及髌骨支持带组织处注射15ml，剩下的20ml 注入切口内肌肉、筋膜、皮下软组织和皮肤，整个过程避免损伤腓总神经和避免注入后方重要血管。

术后镇痛中，除了膝关节局部冰敷外，均采用静脉镇痛泵持续静脉自控镇痛，苏醒后为患者配置静脉镇痛泵，持续镇痛48h。其中，对照组给予枸橼酸舒芬太尼注射液100μg 联合盐酸右美托咪定注射液200μg，采用氯化钠注射液稀释至100ml；观察组给予酒石酸布托啡诺注射液10mg 联合枸橼酸舒芬太尼注射液 50μg 、盐酸右美托咪定注射液200μg，采用氯化钠注射液稀释至100ml。两组均设定持续剂量2ml/h，追加剂量 0.5ml/次，锁定时间15min，疼痛时可自行按压追加1 次。

1.4 观察指标

①比较两组患者术后不同时间点（2、4、6、12、24h）的血流动力学指标，包括平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、HR 和经皮动脉血氧饱和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）。②比较两组患者术后不同时间点（2、4、6、12、24h）发生呼吸抑制、恶心呕吐、头晕头痛等不良反应情况。③比较两组患者术后不同时间点（1、6、12h）静息状态时的膝关节疼痛程度。采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评估患者的疼痛程度。将痛尺有刻度的一面背向患者，让患者在直尺上标出能代表自己疼痛程度的相应位置，然后根据患者标出的位置进行评分。0～2 分为优，3～5 分为良，6～8 分为可，>8 分为差。④比较两组患者术后不同时间点（1、6、12h）的Ramsay 镇静评分。采用Ramsay镇静评分评估镇静程度，其中，1 分表示烦躁、不安静；2 分表示安静合作；3 分表示嗜睡，能听从指令；4 分表示能够唤醒的睡眠状态；5 分表示能唤醒但是反应迟钝；6 分表示呼唤不醒的深睡状态。

1.5 统计学方法

应用SPSS 20.0 软件对数据进行统计学处理。计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，组内不同时间点比较采用重复测量方差分析；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P<0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 血流动力学指标

两组患者在术后2、4、6、12、24h 的MAP、HR 和SpO2比较均无统计学差异（P>0.05）（表1）。两组术后均生命体征平稳，未诉疼痛，未自行按压镇痛泵，镇痛效果满意度高。

表1 两组MAP、HR 和SpO2 比较 n=30，±s

表1 两组MAP、HR 和SpO2 比较 n=30，±s

指标时间点对照组观察组t 值P 值MAP（mmHg）2h84.61±11.1283.52±10.710.380.70 4h82.43±10.9180.51±10.420.690.48 6h78.82±10.3378.46±10.150.130.89 12h77.64±9.9275.22±9.510.960.33 24h75.35±9.7174.90±9.610.180.85 HR（次/min）2h83.71±6.1281.82±6.011.200.23 4h82.90±7.2381.43±6.910.800.42 6h78.71±6.7377.90±6.240.480.63 12h74.52±7.3473.82±7.030.370.70 24h74.13±6.8174.09±6.670.020.98 SpO2（mmHg）2h96.55±1.5697.22±1.431.730.08 4h97.12±1.2397.72±1.151.950.06

续表

表1 两组MAP、HR 和SpO2 比较 n=30，±s

MAP：平均动脉压；HR：心率；SpO2：经皮动脉血氧饱和度

指标时间点对照组观察组t 值P 值6h98.81±1.0299.06±0.871.020.31 12h99.23±0.4499.43±0.381.880.06 24h99.46±0.2599.55±0.191.570.12

2.2 不良反应发生情况

两组均未发生呼吸抑制，且观察组不良反应总发生率（10.0%）低于对照组（43.4%，χ2=8.523，P<0.05）（表2）。

表2 两组不良反应发生情况比较 n=30，n（%）

2.3 静息状态时的膝关节疼痛程度

两组术后1、6、12h 的VAS 评分比较均无统计学差异（P>0.05）（表3）。

表3 两组VAS 评分比较 n=30，±s，分

表3 两组VAS 评分比较 n=30，±s，分

VAS：视觉模拟评分法

?

2.4 Ramsay 镇静评分

观察组术后1h 的Ramsay 镇静评分优于对照组（P<0.05），而两组术后6、12h 的Ramsay 镇静评分比较无统计学差异（P>0.05）（表4）。

表4 两组Ramsay 镇静评分比较 n=30，±s，分

表4 两组Ramsay 镇静评分比较 n=30，±s，分

组别1h6h12h对照组3.36±0.64 2.89±0.62 2.58±0.71观察组2.45±0.76 2.66±0.70 2.74±0.68 t 值5.011.340.89 P 值0.010.180.37

3 讨论

TKA 术后疼痛主要来源于手术本身造成的伤害性刺激，其次为继发炎症反应和术中神经损伤后的异位神经活动。这些因素可导致组织损伤后周围和中枢神经系统敏感化，也是造成TKA 术后疼痛的主要原因［15］。剧烈的疼痛使患者不愿意做主动的屈伸动作，影响患者早期有效地进行功能锻炼［16］，从而导致住院时间延长、费用增加、术后康复缓慢。因此，在围手术期采取有效的麻醉镇痛手段尤为重要。

目前MMA 被认为是围手术期最佳的镇痛方案，通过联用多种镇痛药物或不同镇痛措施，综合作用于不同部位和时相，通过多种机制或作用途径发挥更好的镇痛效果，从而提高镇痛特异性，减少单一药物的不良反应发生风险，减少阿片类药物用量，避免麻醉药物的成瘾性。

本研究以“手术无痛、无风险”为核心，以加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）为理念，以“精准、普适、创新、提高”为方向，以既好又快为目标，在围手术期（术前、术中和术后）采取一系列优化措施，减少并发症，促进患者快速康复。针对TKA 的疼痛发生机制，将术前服用非甾体抗炎药塞来昔布、在超声引导下实施ACB 及术前静脉注射布托啡诺作为超前镇痛措施，联合术中“鸡尾酒疗法”浸润镇痛、术后局部持续冰敷膝关节和静脉镇痛泵持续镇痛的MMA方案用于TKA 围手术期的镇痛管理。塞来昔布可通过特异性抑制环氧化酶-2（cycloxygenase-2，COX-2）的活性进而阻断前列腺素的合成，进而发挥解热、镇痛和抗炎的作用，还可以预防痛觉超敏反应的发生，且胃肠道安全性较高，不影响凝血及血小板功能［17］。ACB 和股神经阻滞（femoral nerve block，FNB）现已广泛应用于TKA 的术后镇痛，但有研究表明FNB 会降低股四头肌肌力，可导致跌倒事件［17］，从而影响关节功能锻炼。该院往期临床治疗中确实发现有个别患者存在股四头肌肌力下降的现象，因此本研究采用了ACB 的镇痛方案，该方案不仅可提供与FNB 相同的镇痛效果，还减小了对股四头肌肌力的影响，从而有利于患者早期进行功能锻炼［18-19］。术前使用阿片类药物超前镇痛，通过阻止中枢神经冲动诱发的有害刺激，可降低或消除组织损伤后导致的中枢神经敏感化，从而达到良好的镇痛效果。舒芬太尼是强效阿片类镇痛药，是一种特异性μ受体激动剂，其镇痛效果较佳，且具有较好的血流动力学稳定性，是临床中常用的镇痛药物，但是具有典型的阿片样症状，如呼吸抑制、呼吸暂停、骨骼肌强直（胸肌强直）及恶心呕吐等。布托啡诺为μ受体的激动拮抗剂，其镇痛作用强，呼吸抑制轻，胃肠道反应小，能有效预防和治疗术后寒战，且药物依赖性低。有研究表明，这两种药物若分别单独用于手术，需增加各自用量，可能增加不良反应发生风险，而二者联用则能充分利用各自优势，减少用量，延长药物半衰期，在保证临床疗效的同时降低不良反应发生率［20］。

本研究中，两组患者围手术期的生命体征均较平稳，术后2、4、6、12、24h 的MAP、HR 和SpO2均未出现明显波动，术前气管插管时未出现呛咳反应，且术后气管插管拔除期未出现烦躁，术后未诉疼痛，未自行按压镇痛泵，说明本研究所采用的治疗方案镇痛效果良好，该结果提示在围手术期使用MMA 可有效缓解TKA 患者术后疼痛、改善膝关节活动度，与文献报道［21］一致。本研究还发现，在术后使用不同的镇痛药物会使不良反应发生率有所差异，表现为观察组的不良反应发生率低于对照组，尤其是在恶心呕吐方面，但两组均未出现呼吸抑制。此外，观察组在术后1h 的Ramsay 镇静评分优于对照组（P<0.05），提示观察组镇静满意度较高。

综上所述，布托啡诺可安全地应用于TKA 的MMA 方案。在该治疗方案中，围手术期口服镇痛药物、术中“鸡尾酒疗法”浸润镇痛、术后局部持续冰敷膝关节及联合舒芬太尼静脉镇痛泵持续镇痛，可有效发挥镇静、镇痛作用，并降低不良反应发生率，从而达到镇痛效果与安全性的平衡，有助于患者早期安全地进行功能锻炼，促进康复。但本研究纳入患者例数较少、随访时间较短，后期仍需扩大样本量进行长期随访研究，以验证结论的准确性。

布托啡诺
butorphanol
分子式：C21H29NO2

舒芬太尼
sufentanil
分子式：C22H30N2O2S