凉血五花汤治疗面部激素依赖性皮炎有效性和安全性的Meta 分析

周李佳铭，李玉梅，周冬梅

（首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010）

面部激素依赖性皮炎（FHDD）是由于面部长期外用糖皮质激素制剂，皮肤屏障损伤后出现的皮肤炎症性疾病。其典型临床表现为面部反复出现红斑、丘疹、脱屑、毛细血管扩张、痤疮样及酒渣鼻样皮疹等，伴皮肤灼热、刺痛、干燥、紧绷等症状[1-2]。临床上于面部再次外用糖皮质激素制剂后症状可迅速缓解，但停药后又进一步复发。目前国内治疗此类疾病的方法主要是激素递减疗法、激素替代疗法、抗炎抗过敏对症治疗以及外用免疫调节剂[3]，但因患者对激素和类似药物产生负面心理，故依从性较差。中医药在治疗FHDD 的临床实践中积累了一定的经验方法，疗效获得业内肯定，故很多患者选择中医治疗。

凉血五花汤是中医皮外科奠基人赵炳南教授创制的方剂[5]，药物组成为凌霄花、野菊花、鸡冠花、红花和玫瑰花，5 种花类药物合用，共奏凉血活血、清热解毒之功。在《赵炳南临床经验集》中，赵炳南教授用凉血五花汤治疗盘状红斑狼疮（DLE）、玫瑰痤疮、多形性红斑及一切红斑性皮肤病初期发于面部者[6]，疗效确切。近年来临床实践显示，应用凉血五花汤治疗FHDD 能够明显改善面部皮损及临床症状[7-8]，但目前仍缺乏对其临床疗效及安全性的基于循证医学证据的系统评价。本研究对凉血五花汤治疗FHDD 的随机对照试验（RCT）进行系统评价与Meta 分析，以期为临床实践与决策提供更客观的证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 诊断标准 临床诊断为FHDD 的患者，国籍、性别、种族、年龄和病程不限。FHDD 的诊断标准[1-2]：①有糖皮质激素外用制剂用药史（＞1 个月）；②停药2～10 d 后原发症状复发、加重，再次使用含糖皮质激素外用制剂后症状即可好转；③主观症状：瘙痒、疼痛、灼热和干皱等不适；④客观症状：皮损处红斑、肿胀、痤疮样改变和皮肤干燥脱屑。具备①②，且③④至少具备1 条即可明确诊断。

1.1.2 排除标准 ①重复发表的文献；②试验干预时间＜4 周；③数据错误、缺失、无法提取数据或无相关结局指标数据的文献；④综述、病例报告、经验总结类文献。

1.1.3 干预措施 对照组：空白对照或FHDD 的常规药物，包括口服西替利嗪、氯雷他定和吲哚美辛肠溶片等治疗。治疗组：凉血五花汤加减或凉血五花汤加减联合常规药物治疗。治疗组所联合的常规药物治疗与对照组所应用的药物、剂量及用药方法一致。

1.1.4 结局指标 愈显率、皮肤红斑量、经皮水分丢失（TEWL）和不良反应发生率。将皮肤瘙痒、疼痛、灼热和干燥等主观指标及红斑、毛细血管扩张、色素变化和痤疮样皮损等客观指标，按严重程度进行症状量化积分，疗效指数=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%，疗效指数≥90%判定为痊愈，70%～90%为显效。愈显率=（痊愈例数+显效例数）/总病例数×100%。

1.2 方法

1.2.1 文献检索策略 计算机检索美国国立医学图书馆全文数据库（PubMed）、生物医学文献数据库（Embase）、The Cochrane 图书馆、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据库和维普中文期刊数据库，检索有关凉血五花汤加减治疗FHDD 的RCT，检索时限均从建库至2021 年4 月30 日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：凉血五花汤、加减五花汤、糖皮质激素依赖性皮炎、激素依赖性皮炎、皮质类固醇激素依赖性皮炎、激素性皮炎、面部激素药毒等；英文检索词包括：hormone -dependent dermatitis、hormone dependence dermatitis、corticosteroid dependent dermatitis、liangxue wuhua decoction 等。以CNKI 为例，具体检索策略见图1。

图1 凉血五花汤治疗FHDD 有效性和安全性的Meta分析纳入文献检索策略

1.2.2 文献筛选与资料提取 由2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先排除重复文献；再阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者年龄、性别等；③干预措施的具体细节，干预及随访时间等；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.2.3 纳入研究的偏倚风险评价 由2 名评价员按照Cochrane 手册[9]推荐的RCT 偏倚风险评价工具独立评价纳入RCT 的偏倚风险，并交叉核对结果。

1.3 统计学分析 采用RevMan 5.4 软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间（95%CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间差异无统计学意义，则采用固定效应模型进行Meta 分析；若各研究结果间差异有统计学意义，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初检共获得相关文献42 篇，经逐层筛选后，最终纳入6 个RCT[10-15]，共涉及511 例患者。文献筛选流程及结果见图2。

图2 凉血五花汤治疗FHDD 有效性和安全性的Meta 分析纳入文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

2.2.1 纳入研究的基本特征 共有6 个RCT[10-15]511 例患者纳入本次研究，研究对象均为FHDD 患者，纳入研究的对照组采用常规西药治疗或不进行干预措施，试验组在对照组治疗基础上加用凉血五花汤加减联合治疗，疗程为4～5 周，纳入研究的基本信息见表1。

表1 凉血五花汤治疗FHDD 有效性和安全性的Meta 分析纳入文献的基本信息

2.2.2 纳入文献的质量评估 纳入文献中有3 个研究[10，14-15]的随机方法采用随机数字表法，另3 项研究[10-11，15]仅提及随机未说明具体方法，所有研究均未提及分配隐藏及盲法，见表2 及图3、4。

表2 凉血五花汤治疗FHDD 有效性和安全性的Meta 分析纳入研究的偏倚风险评价结果

图3 凉血五花汤治疗FHDD 有效性和安全性的Meta 分析纳入研究偏倚风险占比图

图4 凉血五花汤治疗面部激素依赖性纳入研究各项偏倚风险情况图

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 愈显率 共纳入5 个RCT[10-14]，涉及347 例患者，随机效应模型Meta 分析结果显示：凉血五花汤治疗组的愈显率明显高于对照组[RR=1.53，95%CI（1.17，2.00），P=0.002]，见图5。采用逐一剔除各个研究的方法进行敏感性分析，合并分析结果均未发生方向性改变，提示结果较稳定，但剔除陈书悦等[14]的研究后，异质性明显下降，提示该研究可能是异质性的来源，见图6。

图5 凉血五花汤加减治疗FHDD 的愈显率

图6 凉血五花汤加减治疗FHDD 的愈显率（剔除陈书悦等[14]的研究后）

2.3.2 皮肤红斑量及TEWL 改善水平 共纳入2 个RCT[14-15]，包括227 例患者。由于纳入研究只提供了治疗前后均值和方差的数据，通过计算公式得到治疗前后差值的均值及方差，随机效应模型Meta 分析结果显示，2 组间皮肤红斑量改善差异有统计学意义[MD=51.47，95%CI（21.48，81.45），P=0.000 8]，见图7，2 组间TEWL 改善水平差异有统计学意义[MD=6.76，95%CI（6.34，7.17），P＜0.000 01]，见图7。

图7 凉血五花汤加减治疗FHDD 皮肤红斑量及TEWL 水平改善情况

2.3.3 不良反应发生率 所有研究均未报告严重不良事件，共有5 个研究[10-14]报告了不良反应，1 个研究[12]显示试验组与对照组均无不良反应，4 个研究[10-11，13-14]报告了不良反应发生的具体情况，见表3，所有不良反应均未影响研究进行。

表3 凉血五花汤治疗FHDD 有效性和安全性的Meta 分析纳入文献不良反应发生情况

采用随机效应模型对2 组的不良反应发生率进行Meta 分析结果显示，2 组间不良反应发生率差异无统计学意义[RR=0.98，95%CI（0.18，5.18），P=0.98]，见图8。

图8 凉血五花汤加减治疗FHDD 的不良反应发生率

2.4 发表偏倚 由于纳入的研究数量较少，本研究未进行发表偏倚检验。

2.5 异质性来源 各研究的治疗方案不同，可能导致不同的治疗效果；结局指标愈显率的症状体征量化积分，其评定方法存在主观臆断，导致数据离散性较大，可能造成不同研究间异质性较大。

3 讨论

本研究分析结果表明，凉血五花汤单用或联合常规药物治疗均能够提高FHDD 的临床治疗愈显率，降低TEWL，减少皮肤红斑量，且有较高的安全性，说明凉血五花汤加减治疗FHDD 的疗效确切，可为临床应用凉血五花汤治疗FHDD 提供一定的循证依据。

近年来，由于激素药膏和含激素化妆品的滥用，FHDD 的发病率呈逐年上升趋势，对患者的美观及身心健康均有较大影响。本病发病机制尚不明确，目前多认为与皮肤屏障功能受损有关，表现为对外界物质刺激的敏感性增高，TEWL 增加及血管舒缩功能失调，毛细血管扩张。目前主张修复皮肤屏障功能是治疗本病的基础[16-17]。现代医学主要采用激素递减疗法、激素替代疗法以及外用免疫调节剂治疗本病，但易出现反跳及替代药物依赖现象[18]。中医学根据其病因及症状，多将其归于 “中药毒”“火毒”“面疮”和“痈疽”等范畴，认为本病为感染药毒之邪；又风为阳邪，易袭阳位，面部皮损多与风邪相关，风热毒邪相合，蕴于肌肤，浸淫血脉，故而出现红斑、灼热和丘疹等症，应治以凉血疏风，清热解毒为法[8]。

凉血五花汤为赵炳南教授凉血系列方的代表方剂，药物组成为凌霄花、野菊花、鸡冠花、红花和玫瑰花。方中凌霄花凉血活血祛风，鸡冠花和野菊花凉血清热解毒，红花和玫瑰花活血化瘀，诸药合用，共奏凉血活血、清热解毒之功，并寓“治风先治血，血行风自灭”之意，适用于血热发斑，热毒阻络之证，这与FHDD 的中医病机相符合[19]。

本研究表明，凉血五花汤能够显著改善面部红斑量、降低皮肤血红素含量，这与本方调节局部血管扩张的作用机制相关。有研究显示，凌霄花有促进血液循环的药理作用[20]。邵丽芳等[21]应用凉血五花汤联合米诺环素治疗玫瑰痤疮，结果显示，治疗组有效率为88.57%，显著高于单用米诺环素的临床有效率（P<0.05），尤其在改善阵发性红斑和持久性红斑方面的效果明显优于单用米诺环素。故在临床实践中，凉血五花汤可拓展应用于一切红斑类皮肤病发于面部、或偏于上半身者[22]，如玫瑰痤疮、多形红斑、脂溢性皮炎和日光性皮炎等。

本研究存在的局限性：纳入的临床试验质量不高，在方法学上存在未报告随机方法、分配隐藏和盲法等问题，可能存在选择性偏倚和测量偏倚；纳入研究数量较少，单个RCT 样本量较小，检验效能可能不足；凉血五花汤为中药汤剂，国外应用较少，纳入研究均为中文文献，可能存在发表偏倚，影响结果的准确性和外推性；某些结局指标涉及的研究数量较少，不能对其进行亚组分析和敏感性分析，未能解释全部的异质性来源。以上因素均可能影响本研究Meta 分析结论的可靠性。

综上所述，凉血五花汤加减治疗FHDD 能够提高临床愈显率，改善皮损瘙痒、灼热、潮红、丘疹等症状、体征，降低皮肤红斑量和TEWL 水平，且不会增加不良反应，是一种有安全、有效的治疗方法。在临床上凉血五花汤可拓展应用于一切红斑类皮损偏于上半身的疾病。但上述结论仍需更多高质量、多中心、大样本的临床研究加以验证。