支气管肺发育不良并发早产儿视网膜病的临床影响因素分析

杨小凤,丁 欣

(苏州大学附属儿童医院新生儿科,江苏 苏州 215000)

近几十年来,围产医学的快速发展大大提高了早产儿存活率,但随之带来的早产儿相关并发症如支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity,ROP)、坏死性小肠结肠炎等发生率也在增高。支气管肺发育不良是与吸氧、机械通气等因素相关的早产儿慢性肺部疾病,病理改变为肺泡及肺血管发育受阻、肺部损伤、肺纤维化、局部的过度通气和肺不张。BPD与早产儿病死率、远期的呼吸系统合并症息息相关。ROP是一种多因素综合作用的、发生在早产儿和低出生体重儿中的视网膜血管增生性疾病,可致严重的视力损伤。对于ROP发生的临床危险因素国内外研究已较多,早产、低出生体重、机械通气和生后早期不合理的氧疗等是目前公认ROP发生的高危因素[1]。研究显示BPD与ROP的发病机制有相似之处,血管因子如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)等,以及氧自由基、炎症因等因素均参与两种疾病的发生发展[2]。另有研究发现早产儿BPD与ROP的发生相关[3],但目前了解BPD患儿合并ROP危险因素的相关文献较少。本研究旨在通过对BPD患儿的临床资料分析,了解BPD患儿发生ROP的临床特征,以进一步探讨BPD合并ROP的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月至2021年12月于苏州大学附属儿童医院新生儿科住院治疗、出生胎龄(gestational age,GA)<32周并诊断为BPD的早产儿为研究对象。排除标准:①资料不完整;②代谢性疾病,遗传性疾病,有严重先天性心脏病、先天性膈疝、先天性胸廓畸形、气胸、肺出血、先天性肺发育异常等需长期依赖氧从而影响BPD诊断的疾病,有视网膜肿瘤、非ROP的眼科疾病等影响ROP诊断的疾病;③未完善ROP筛查者,如在ROP筛查完善前死亡,或自动出院并缺乏后续ROP筛查资料。所有研究对象的监护人均知情同意自愿参与研究。

1.2 诊断与分组

纳入病例采用2000年6月美国国立儿童健康和人类发展研究所(National Institute of Child Health and Human Development,NICHD)提出的BPD诊断和分度标准:胎龄<32周,氧疗超过28天,根据矫正胎龄36周或出院时所需的吸入氧浓度(fraction of inspiration O2,FiO2)分为轻度(未吸氧)、中度(FiO2<30%)及重度(FiO2≥30%或机械通气)。

参照2005年《国际ROP分类》的ROP诊断和分期标准,完成ROP筛查。按照我国卫生部规定首次眼底筛查为生后第4周或纠正胎龄32周。眼底筛查间隔时间由前一次筛查结果而定。根据筛查结果分为ROP组(n=60)和对照组(n=170)。ROP组为ROP筛查在1区任意病变、2区和3区2期及以上病变患儿,对照组包括ROP阴性及ROP筛查为2区和3区1期病变患儿,具体见图1。

1.3 观察指标

收集所有研究对象的临床资料,新生儿疾病诊断参照第5版《实用新生儿学》[4]。比较ROP组与对照组各项资料,包括胎龄、出生体重、性别、是否单胎、患儿母亲妊娠年龄、是否自然受孕、分娩方式、胎膜早破>18h、宫内窘迫、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、产前激素、是否为小于胎龄儿、1min和5 min Apgar评分、肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)应用、生后静脉激素应用、咖啡因使用、侵入性有创呼吸机使用时间、持续吸氧时间、早期输注红细胞(生后10天内)[5]、28天内输红细胞次数,以及新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)、血流动力学改变的动脉导管未闭(patent ductus arteriosus with hemodynamic significance,hsPDA)、败血症、颅内出血、新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis of,NEC)、脑白质软化和肝内胆汁淤积等疾病发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿基本情况比较

本研究230例BPD早产儿轻度、中度、重度分别为108、81、41例;纳入病人胎龄为25周至31+6周,出生体重640～2 000g;男性136名,女性94名。ROP组患儿胎龄、出生体重低于对照组,差异具有统计学意义(t值分别为-5.100、-3.743,P<0.001),两组在性别构成比上差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患儿基本情况比较

2.2 两组患儿临床资料比较

ROP组吸氧时间、早期输血(生后10天内)比例及28天内输血次数高于对照组,差异有统计学意义(χ2/Z值分别为-2.745、25.336、-5.899,P<0.05);其余指标差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 两组患儿临床资料比较 [M(Q1～Q3),n(%)]

2.3 多因素Logistic回归分析BPD早产儿发生ROP的影响因素

以BPD患儿是否发生2期及以上ROP作为因变量,以单因素分析筛查出差异有统计学意义的影响因素作为自变量,模型1包括胎龄、出生体重、吸氧时间、早期是否输血(生后10天内),模型2包括胎龄、出生体重、吸氧时间、生后28天内输血次数,分别构建多因素Logistic回归模型。结果显示生后早期输血、生后28天输血次数多是BPD早产儿发生2期及以上ROP的独立危险因素,其OR值及95%CI分别为4.371(1.981～7.757)、3.563(2.032～6.246);胎龄是BPD早产儿发生ROP的保护因素,模型1及模型2的OR值及95%CI分别为0.715(0.541～0.946)、0.717(0.538～0.956),差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 BPD早产儿发生ROP的多因素Logistic回归模型

2.4 BPD严重程度与输血、ROP的关联分析

将BPD的严重程度与生后早期是否输血、28天输血次数进行比较分析,结果显示生后早期输血、28天内输血次数越多,BPD越严重(χ2值分别为10.100、24.763,P<0.05),见表4。另外,比较ROP组及对照组患BPD的严重程度,结果显示BPD重度组中患ROP的比例较高,差异有统计学意义(χ2=14.993,P<0.05),见表5。

表4 BPD严重程度与输血的关联分析 [M(Q1～Q3),n(%)]

表5 BPD严重程度与ROP的关联分析 [n(%)]

3 讨论

本研究单因素分析提示出生体重低、胎龄小、吸氧时间长、早期输血是BPD患儿发生ROP的危险因素,而多因素Logistic回归分析发现胎龄小、生后早期输血、输血次数多为ROP发生的独立危险因素。

3.1 出生体重、胎龄与BPD患儿并发ROP的关系

以往研究结果显示出生体重及胎龄与BPD、ROP的发生显著负相关[6-9]。我们的研究显示在BPD患儿中胎龄小、出生体重低为BPD患儿ROP发生的危险因素,与李丽丽等[10]研究结果不同的是,本研究多因素分析后发现胎龄小为独立危险因素,而出生体重并非为独立危险因素。这是因为ROP是在视网膜发育不成熟及生后一些综合因素共同作用下发生,胎龄越小胎儿期视网膜血管发育越不成熟,眼底未完全血管化,早产后患儿自身合成血管生成因子如VEGF、IGF-1、促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)不足,同时在生后早期高氧、感染及炎症等因素刺激下,上述因子合成进一步减少,因而视网膜血管生成受到阻滞;而后期因为吸入氧浓度相对下降、炎症控制等原因,血管生成因子合成增多,血管增生紊乱,因而发生ROP的风险越大。一些足月儿尽管体重很小,但视网膜已发育成熟,所以发生ROP风险低。多数国家地区对于早产儿是否需要行ROP筛查,胎龄是最重要的判定标准之一。早产儿胎龄越小,肺发育越不成熟,对相关血管生长因子的变化、吸氧机械通气带来的损伤更加敏感,从而更易出现肺部发育异常,导致更严重的BPD发生,因此胎龄小的BPD患儿往往肺部损伤严重,氧需较高,炎症介质产生多,血管生成异常明显,从而更易发生ROP。

3.2 输血与BPD患儿并发ROP的关系

有研究提示贫血、输血是BPD、ROP的危险因素[8,11-12]。以往研究集中在早产儿中输血对ROP的影响[13],而BPD患儿早期输血对发生ROP影响的研究较少。Lust等[5]研究发现胎龄≤32周或出生体重≤1 500g早产儿生后10天内输血与严重需干预的ROP发生密切相关,因此我们将BPD患儿生后10天内是否输血与ROP进行了分析,结果提示生后10天内输血与BPD的严重程度相关,同时为BPD患儿发生2期及以上ROP的独立危险因素。此外,我们将BPD患儿在新生儿期即生后28天内输血次数进行了分析,同样地发现生后28天内输血次数多是BPD患儿发生2期及以上ROP的独立危险因素,并与BPD的严重程度相关。考虑原因为早期贫血发生时,胎儿血红蛋白低,输血时则输注成人血红蛋白,而研究显示胎儿血红蛋白为ROP发生的保护因子,成人血红蛋白则为ROP发生的危险因子[14];另外贫血时患儿视网膜处于缺氧状态,输注红细胞使视网膜从缺氧状态快速成为氧充足,从而氧自由基损伤可导致发生ROP的风险增大[15],因此贫血、输血为BPD患儿发生ROP的危险因素。

3.3 吸氧与BPD患儿并发ROP的关系

研究认为BPD是由于早产儿肺部发育不成熟,在氧气吸入、机械通气等外在因素作用下所致的肺部结构破坏、炎症损伤[16]。同时吸氧在以往的研究中被认为是影响ROP发生的重要因素[17-18],本研究结果也显示吸氧时间长是BPD早产儿ROP发生的危险因素。这是因为早产后相对高氧环境致一系列血管生成因子如VEGF、EPO产生受到抑制,从而视网膜血管不发育甚至萎缩[19];另一方面是因为氧气产生的氧自由基损伤致视网膜发育受阻。因而吸氧时间长、吸氧浓度高的中重度BPD更易合并ROP,然而我们在多因素回归分析后却未发现吸氧为独立危险因素,可能与样本量较少及人群选择等有关。

3.4 BPD严重程度与输血、ROP的关系

本研究进一步分析发现输血与BPD严重程度密切相关,这是因为首先贫血导致机体缺氧,引起肺部功能障碍;其次输血为缺血后再灌注,可诱发机体的炎症反应,致炎症因子产生[20];此外输血致铁过量从而产生氧自由基,进而导致肺发育异常,加速BPD发生。同时早期输血提示患儿一般情况欠佳,可能合并感染等情况,因而早期输血、输血次数多的患儿发生严重BPD的可能性更高。

本研究结果显示BPD患儿中随着BPD的程度加重,发生ROP的风险增高,这与既往李丽丽等[10]、Jensen等[21 ]研究结果类似。考虑原因一方面为BPD严重患儿本身吸氧时间长,体内氧自由基产生多,血管因子生长紊乱明显;另一方面,BPD严重患儿往往存在胎龄体重小、贫血、感染等情况。因而预防早产、减少吸氧时间、防治感染及预防贫血等可降低BPD并发ROP的风险。

综上所述BPD患儿胎龄小、体重轻、吸氧时间长易并发ROP,另外,如存在早期输血、生后28天内输血次数多也需警惕严重BPD及ROP的发生,及时行眼底筛查,及早发现并干预ROP,减少ROP带来的后遗症。由于本研究为单中心研究,样本量少,研究结果可能存在偏倚,有待于未来开展多中心、大样本研究进一步证实。