妊娠期糖尿病患者孕期糖化血红蛋白水平对新生儿甲状腺功能的影响

王 俊,张文蓉,樊菊香,孟珍珍,张 铭

(常州市妇幼保健院检验科,江苏 常州 213000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期间首次发生或出现的不同程度的葡萄糖耐受减退,世界发病率高达14.0%[1-3],不仅威胁GDM患者母体健康,而且对胎儿宫内发育及产后结局也有直接影响。研究表明,产妇高血糖可增加早产、剖宫产、婴儿大于胎龄出生、新生儿重症监护室入院的风险[4]。此外,GDM产妇机体长期高血糖状态还可能对新生儿内分泌和甲状腺功能造成不良影响,出现甲状腺功能亢进的症状[5-7]。糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)可以用于评价患者血糖控制水平[8]。目前关于GDM患者HbA1c与新生儿甲状腺功能的影响研究相对缺乏。因此,本研究旨在探讨GDM患者HbA1c与新生儿甲状腺功能的关系,从而为提高GDM患者母婴健康提供重要价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年6月到2022年12月常州市妇幼保健院收治待产的343例合并糖尿病家族史的GDM产妇作为观察对象,患者年龄25～40岁,平均(37.11±4.57)岁,孕周(39.44±1.60)周,体质量指数(body mass index,BMI)(24.31±2.33)kg/m2。根据新生儿是否发生甲状腺功能亢进,分为对照组(185例)和甲状腺功能亢进组(158例)。纳入标准:①符合GDM诊断标准[9]:孕妇孕24～28周进行75g,2h口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)筛查,空腹口服葡萄糖1h、2h后血糖值≥临界值(空腹:5.1mmol/L;1h:10mmol/L;2h:8.5mmol/L);②在本院建立围产保健手册;③临床资料完整者;④合并糖尿病家族史;⑤自然受孕、单胎妊娠;⑥所有研究对象均知情同意自愿参与研究。排除标准:①急性感染者;②妊娠前有糖尿病的患者,在妊娠前有严重内、外妇科疾病者,合并其他严重妊娠并发症者;③胰腺炎后糖尿病;④合并异位妊娠、子宫畸形者。

1.2 观察指标

采用自制问卷调查表收集资料:①儿童基本信息:性别、是否早产、新生儿窒息;②家庭情况信息:家庭居住地、父母生育年龄、母亲孕产史及母亲孕期情绪状态等;③母亲职业毒物接触史:母亲职业接触镉、脂多糖、邻苯二甲酸酯、1-硝基芘、氰戊菊酯等有毒有害化学物质;④母亲孕期使用特殊药物:包括感冒药、抗生素、水杨酸类药物、抗真菌药和其他药物。

静脉血离心,用于检测血清三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、甲状腺素(tetraiodothyronine,T4)、游离甲状腺素(free tetraiodothyronine,FT4)和促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、HbA1c。新生儿甲状腺功能亢进诊断标准:新生儿出生后75h至7d,采集3mL静脉血,检测血清激素水平,总T3、T4及游离T3、T4增高,TSH降低,T3型甲状腺功能亢进时仅有T3增高。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组基线资料比较

单因素分析结果显示,甲状腺功能亢进组父母生育年龄较大、月收入较低、多早产、母亲职业毒物接触史占比较高、孕期被动吸烟史占比较低、母亲孕期使用特殊药物占比较高、多新生儿窒息、母亲多孕期焦虑/抑郁及流产史,HbA1c、T3、T4、FT3、FT4水平较高,HDL-C、TSH水平较低,差异有统计学意义(χ2/t值介于3.889～134.941之间,P<0.05),见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 影响新生儿甲状腺功能亢进的多因素分析

采用10倍交叉验证来识别最优惩罚系数λ,λ值增大到1个标准误差为模型最优值,筛选出17个预测因子,分别为父母生育年龄、家庭月收入、早产、母亲职业毒物接触史、孕期被动吸烟史、母亲孕期使用特殊药物、新生儿窒息、母亲孕期焦虑/抑郁、母亲流产史、HbA1c、TSH、HDL-C、T3、T4、FT3、FT4,见图1。多因素Logistic回归分析结果显示,母亲较高的生育年龄、HbA1c、FT3及FT4是新生儿甲状腺功能亢进的独立危险因素(OR值介于1.132～2.427之间,P<0.05),TSH水平是新生儿甲状腺功能亢进的保护因素(OR=0.661,P<0.05),见表2。

注:A为最佳惩罚系数λ的变化过程;B为特征影像因素模拟惩罚过程。

表2 Logistic回归分析新生儿甲状腺功能亢进的影响因素

2.3 预测新生儿甲亢的模型构建

将多因素分析中的独立影响因素用于构建新生儿甲亢的预测模型,结果见图2。各影响因素对模型的权重不同,母亲生育年龄≥30岁对应积分为38.26,TSH<1.6mIU/L对应积分为50.68,FT3>8 pmol/L对应积分为58.17,FT4>35pmol/L对应积分为58.35,HbA1c≥8.12%对应积分为45.24,5项总分为250.70,对应甲亢发生风险值为0.72,预测新生儿甲亢的概率为72.00%。

图2 预测新生儿甲亢的列线图模型

2.4 预测新生儿甲亢的模型评价

以新生儿实际甲亢发生情况为状态变量构建ROC曲线,并计算曲线下面积(area under the curve,AUC),结果显示,内部验证前后的AUC分别为0.758(95%CI:0.682～0.834)和0.732(95%CI:0.682～0.782),敏感度分别为88.00%、87.02%,特异度分别为93.74%、93.51%,平均绝对误差均为0.012,说明该灵敏度和特异度良好,见图3。

注:A内部验证前;B为内部验证后。

2.5 利用列线图依存模型对患者预后进行危险分层

根据列线图对5个临床变量进行赋分并求和,该线性预测模型总分为250.7分,纳入患者的分数范围为134.1～234.6分,使用X-tile软件确定最佳临界值(162.3分和204.2分),可将患者分为三个组,依次为<162.3分(低危),≥162.3分且<204.2分(中危),≥204.2分(高危),总分越高的新生儿发生甲亢的风险越高,见图4。

注:A患者分布热点图;B:不同分数患者分布柱状图;C:不同危险分层患者生存曲线。

3 讨论

GDM是最常见的妊娠期高血糖疾病,也是导致母婴不良结局的原因之一,我国发病率在3.5%左右,临床特征以孕妇肥胖、血糖大幅升高为主[10]。研究表明,GDM患者妊娠过程中胰高血糖素、垂体激素等分泌增多[11],进而降低胰岛素敏感性,导致机体血糖水平升高[12]。因此,GDM的发生不仅会引起孕妇机体内代谢紊乱,增大孕妇难产风险,还会影响体内胎儿正常发育,提高巨大儿、早产儿发生风险,严重影响母婴健康[13]。但关于GDM产妇血糖控制情况对新生儿甲状腺功能的影响研究仍相对缺乏。

3.1 孕期糖化血红蛋白水平对新生儿甲状腺功能亢进的影响分析

血糖与血红蛋白结合即为HbA1c,其可反映患者机体短期血糖水平,并可弥补单次血糖监测的不足[14]。研究表明,机体高血糖状态可能是GDM的诱因之一,在早期对血糖进行控制可有效预防GDM[15]。本研究中,与对照组孕妇相比,新生儿甲状腺功能亢进组孕妇血清HbA1c明显增加,为新生儿发生甲亢的独立危险因素,分析可能为孕妇机体持续的高血糖状态会促使葡萄糖转化为非糖物质,同时阻止脂肪分解并促进蛋白质合成,加速绒毛膜对血糖和氨基酸的转运,最终导致新生儿甲状腺功能障碍[16]。

3.2 其他因素对新生儿甲状腺功能亢进的影响分析

本研究单因素分析结果显示,父母生育年龄、家庭月收入、早产、母亲职业毒物接触史、孕期被动吸烟史、母亲孕期使用特殊药物、新生儿窒息、母亲孕期焦虑/抑郁及母亲流产史、HbA1c、TSH、HDL-C、T3、T4、FT3、FT4均为新生儿甲状腺功能亢进的影响因素。研究表明,产妇年龄增加容易导致遗传信息突变,且高龄产妇免疫代谢状态改变及营养元素的缺乏均可能增加新生儿甲亢发病风险[17],甚至导致新生儿出现不可逆的神经功能损伤[18]。有研究表明,母亲孕期暴露于化学毒物会影响其智力及运动发育,与本研究结果相类似[19]。既往研究探讨了孕期服用药物与妊娠结局的相关性,但结论不一[20]。本研究中,母亲孕期使用特殊药物会提高新生儿甲亢的发生率,分析可能为这些药物影响胎儿宫内发育,继而影响到胎儿的甲状腺功能。孕期情绪不良是新生儿甲亢的危险因素,母亲压力过大或情绪低落可能导致体内激素变化[21]。另外,FT3和FT4均为诊断甲亢的有效指标[22]。TSH调节甲状腺细胞增殖及甲状腺激素的合成,维持甲状腺功能,临床上血清TSH降低,常见于原发性甲亢[23]。本研究发现,FT3、FT4、TSH的变化均与新生儿甲状腺功能相关。

3.3 预测新生儿甲状腺功能亢进的列线图模型

列线图主要是依据多因素分析结果,构建成的一种由不同长度线段组成的,能够预测某一疾病预后或者发生的模型,该种方式是将因素指标量化,与此同时兼顾各个指标的相互作用关系,然后制作而成的一种可视化图形。本研究将多因素分析中的独立影响因素,即母亲生育年龄、FT3、FT4、HbA1c及TSH水平用于构建新生儿甲亢的预测模型,且绘制ROC曲线检验其灵敏度和特异度,结果显示列线图预测新生儿实际甲亢发生情况的敏感度和特异度良好,可用于临床诊断参考。

3.4 本研究的优点和局限性

本研究全面系统的分析了新生儿甲亢发生的独立危险因素,同时构建了列线图模型,为后续个性化干预提供了基础,这是本研究的优势所在。当然本研究也存在一定的局限性,本研究属于单中心的研究,纳入样本量有限,收集的混杂因素较少,因此部分结果可能存在偏倚。

综上所述,GDM孕妇HbA1c水平增加为新生儿甲亢的独立影响因素,结合母亲生育年龄、TSH、FT3、FT4等构建的列线图模型可为临床提供参考。提倡孕妇合理饮食、加强锻炼、关注血脂和血糖管理,以降低新生儿甲亢的发生率。