基底节区血管周围间隙扩大与轻型卒中颅外颈动脉硬化的相关性分析

高 冕 杨雄杰 周守贵

芜湖市中医医院，安徽 芜湖 241000

脑血管周围间隙（perivascular space，PVS）是周围包绕着大脑小动脉、毛细血管、小静脉充满脑脊液的空腔，其在大脑微血管周围形成空间网络，作为液体运输、脑脊液和组织液之间物质交换的通道［1］。扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular space，EPVS）通常是在头颅MRI T2加权上观察到的，被认为是脑小血管病一种新的早期影像学标志［2］。EPVS常发生在基底节、半卵圆中心，不同部位的EPVS 的血管危险因素与发病机制亦不相同。半卵圆中心EPVS 被认为主要与脑叶微出血和脑淀粉样变性有关［3］，基底节区EPVS 则被认为与缺血性脑卒中、帕金森病、认知功能障碍等疾病相关［4-6］，提示基底节区EPVS 的作用不仅仅局限于颅内小血管。但目前对于EPVS的病理生理机制仍然缺乏定论，临床重视不足。动脉粥样硬化是造成心脑血管疾病的主要病理基础，与卒中事件密切相关，影响患者的预后结局。动脉粥样硬化与基底节区EPVS 具有共同的血管危险因素，尤其是年龄和高血压［7］。动脉硬化与基底节EPVS是否相关虽有少量文献报道，但结果存在争议［8-9］，仍需更多的研究来验证。本研究旨在探讨基底节区EPVS 与轻型卒中颅外颈动脉硬化的相关性，以进一步了解EPVS的发生机制和为粥样硬化疾病的早期发现提供新线索。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019-01—2023-03 在芜湖市中医医院神经内科住院的诊断为轻型缺血性脑卒中患者120 例，男65 例，女55 例，年龄44～81（64.96±8.11）岁。本试验取得医院医学伦理委员会的批准。

纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［10］的诊断标准并经过头颅影像学明确病灶；（2）国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分≤3 分；（3）TOAST 分型为小动脉闭塞型；（4）住院期间临床资料及检查完善；（5）患者及患者家属知情并签署知情同意书。

排除标准：（1）存在磁共振禁忌证；（2）合并严重的肝肾功能不全；（3）合并自身免疫疾病、肿瘤和严重感染者；（4）依从性差的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料的收集：收集患者的年龄、性别、既往病史（高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症）、吸烟史、是否长期使用他汀类药物、入院时收缩压及舒张压数值、身高、体质量等基本信息。收集入院第2 天患者清晨空腹静脉血测定生化套餐，其中包括甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、肌酐等指标。

1.2.2 颈动脉硬化的评估：采用多普勒彩色超声（美国Philips-ATL5000）对所有对象进行颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）及斑块的检测，探头频率为10 MHz。测量方法：受检者取仰卧位，选择双侧颈总动脉远端分叉水平连线下1.5 cm处测量颈动脉IMT，测量3 次计算平均值为最终数值。IMT≥1.0 mm提示IMT增厚，IMT≥1.5 mm或局部向管腔内突出超过周围内膜厚度50%为斑块形成［11］。Crouse 斑块积分计算方法：双侧颈动脉所有斑块最大厚度相加的总和。颈动脉硬化的诊断包括IMT增厚（图1A）或斑块形成（图1B），按照颈动脉多普勒彩色超声结果将患者分为颈动脉硬化组和无颈动脉硬化组。

图1 颈动脉硬化组患者的颈动脉彩超表现（A 为颈动脉IMT增厚；B为颈动脉斑块形成）Figure 1 Carotid color ultrasonography of patients with carotid atherosclerosis（A is carotid IMT thickening，B is carotid plaque formation）

1.2.3 基底节区EPVS 的评估：所有研究对象在住院7 d 内完善头颅MRI 检查（德国西门子，Avanto 1.5T），诊断序列包括矢状位T1WI、横断面T1WI、T2WI、FLAIR；参数：重复时间（TR）为6 000 ms、回波时间（TE）70 ms、翻转角（FA）90，层厚5 mm、层间距1 mm，扫描范围从胼胝体上缘至延髓上缘。基底节区轴位像的定位标准为显示前联合的层面，未显示前联合的取最接近的上一层面（图2A）。EPVS在头颅MRI T1WI和FLAIR为低信号，T2WI为高信号，呈现与脑脊液一致的信号强度。EPVS 在影像层面上为直径＜3 mm 的圆形、卵圆形或管状的边缘光滑的结构。根据Potter等［12］评估法对单侧基底节EPVS最多的层面进行计数，由1名资深的影像科医师和1名神经科医师进行盲评计数并取平均值，分级标准：0 级为无，1 级为1～10 个EPVS，2 级为11～20 个EPVS，3级为21～40个EPVS，4级为＞40个EPVS。其中0级和1 级归为轻度EPVS 组，2、3、4 级归为中重度EPVS组。轻度EPVS组和中重度EPVS组的头颅MRI表现见图2B、C。

图2 轴位像的矢状定位图及不同严重程度基底节区EPVS患者的影像学表现（A为轴位像的矢状定位图；B 为轻度EPVS 组患者的头颅影像学表现；C 为中重度EPVS组患者的头颅影像学表现）Figure 2 Sagittal location map of axial image and imaging findings of EPVS patients with different degrees of severity in basal ganglia（A is sagittal location map of axial image; B is the head imaging findings of patients with mild EPVS；C is the head imaging findings of patients with moderate and severe EPVS）

1.3 统计学方法数据由SPSS 21.0 统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料采用中位数和上下四分位数表示，组间比较用Mann-Whitney U检验，计数资料用例与百分数［n（%）］表示，计数资料组间比较用χ2检验。颈动脉IMT、Crouse 斑块积分与基底节区EPVS等级的相关性采用Spearman秩相关分析，分析影响轻型卒中基底节区中重度EPVS 的危险因素采用多因素Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 颈动脉硬化组和无颈动脉硬化组基线资料比较颈动脉硬化组患者63 例，无颈动脉硬化组患者57 例。颈动脉硬化组基底节区EPVS 等级高于无颈动脉硬化组（P＜0.05），2 组年龄、高血压、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸比较差异有统计学意义（P＜0.05）。颈动脉硬化组和无颈动脉硬化组在性别、收缩压水平、舒张压水平、糖尿病、冠心病、高脂血症、吸烟、长期服用他汀类药物、体重指数、甘油三酯水平、总胆固醇水平、肾小球滤过率的比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。由此可知，年龄、高血压、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸对颅外颈动脉硬化的发生发展有显著影响，但具体分析仍需进一步说明。

2.2 颈动脉IMT厚度、Crouse斑块积分与不同等级的基底节区EPVS 的相关性基底节区EPVS 0 级30 例，颈动脉IMT 为（0.89±0.14）mm，Crouse 斑块积分为0（0，2.40）分；基底节区EPVS 1级31例，颈动脉IMT 为（1.01±0.19）mm，Crouse 斑块积分为0（0，3.20）分；基底节区EPVS 2 级30 例，颈动脉IMT 为（1.10±0.18）mm，Crouse斑块积分为2.80（0，3.70）分；基底节区EPVS 3 级22 例，颈动脉IMT 为（1.15±0.16）mm，Crouse 斑块积分为3.50（2.00，4.50）分；基底节区EPVS 4 级7 例，颈动脉IMT 为（1.30±0.08）mm，Crouse 斑块积分为4.60（4.50，5.20）分。不同等级基底节区EPVS 的颈动脉IMT 见柱状图（图3），不同等级的基底节区EPVS 的Crouse 斑块积分见箱式图（图4），随着EPVS 等级的增高颈动脉IMT 及Crouse 斑块积分呈升高趋势。Spearman 秩相关分析表明颈动脉IMT与基底节区EPVS等级呈正相关（r=0.575，P＜0.001），Crouse 斑块积分与基底节区EPVS等级呈正相关（r=0.481，P＜0.001）。

图3 不同等级基底节区EPVS的颈动脉内膜-中层厚度水平Figure 3 The level of carotid intima-media thickness in different grades of basal ganglia EPVS

图4 不同等级基底节区EPVS 的 颈 动 脉Crouse 斑 块积分Figure 4 Carotid Crouse plaque score in different grades of basal ganglia EPVS

2.3 不同严重程度的基底节区EPVS 单因素分析基底节区轻度EPVS 组患者61 例，中重度EPVS 组患者59 例。对2 组患者的一般资料、实验室指标、颈动脉硬化指标进行单因素分析。结果显示中重度EPVS 组中颈动脉IMT、颈动脉Crouse 斑块积分高于轻度EPVS 组（P＜0.05），2 组年龄、高血压、同型半胱氨酸水平比较差异有统计学意义（P＜0.05）。2组性别、收缩压水平、舒张压水平、糖尿病、冠心病、高脂血症、吸烟、长期服用他汀类药物、体重指数、甘油三酯水平、总胆固醇水平、低密度脂蛋白水平、肾小球滤过率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 不同严重程度的基底节区EPVS的单因素分析Table 2 Univariate analysis of basal ganglia EPVS with different severity

2.4 影响轻型卒中基底节区EPVS严重程度的多因素Logistic回归分析以轻型卒中基底节区EPVS严重程度为因变量，对单因素分析中P＜0.1 的年龄、高血压、同型半胱氨酸水平、肾小球滤过率、颈动脉IMT、Crouse 斑块积分等变量进行回归分析，结果发现年龄、高血压、同型半胱氨酸水平、颈动脉IMT、Crouse 斑块积分为影响轻型卒中基底节区EPVS 严重程度的独立危险因素，见表3。

表3 影响轻型卒中患者基底节区EPVS严重程度的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis associated with the severity of basal ganglia EPVS in patients with mild stroke

3 讨论

脑间隙液在PVS 中循环流动，当PVS 在各种因素作用下发生扩张，会造成血-脑屏障破坏和细胞间液的生成回流发生障碍，进而诱发多种脑血管病。EPVS引起脑血管病的机制：（1）动脉壁通透性增加，导致微血管脂质沉积与纤维化［13］；（2）调节免疫炎症相关的淋巴液活动失衡，进一步激活炎性因子［14］。基底神经节区是分水岭区，由于穿支与大脑中动脉的口径不同，局部剪应力增加，使此处更容易在血流变化的情况下出现血管内皮损伤及血管壁通透性增加，细胞间质液增多形成EPVS［15］。本研究根据基底节区EPVS的等级将患者分为轻度组和中重度组，结果发现在控制性别、收缩压水平、舒张压水平、糖尿病、冠心病、高脂血症、吸烟、长期服用他汀类药物、体重指数、甘油三酯水平、总胆固醇水平、肾小球滤过率等混杂因素后，多因素分析显示年龄、高血压、同型半胱氨酸水平、颈动脉IMT、Crouse 斑块积分是老年轻型脑卒中患者发生认知衰弱的危险因素。年龄、高血压、同型半胱氨酸水平、颈动脉IMT、颈动脉Crouse斑块积分为影响轻型卒中患者基底节区EPVS严重程度的独立危险因素，其中年龄、高血压与基底节区EPVS 的关系已被多项研究证实［7，16］，同型半胱氨酸与基底节EPVS的关系尚未定论，汤晓强等［17］观察到高水平的血浆同型半胱氨酸和血浆同型半胱氨酸等级均是基底节区EPVS的独立危险因素，与本研究一致。本研究还观察到颈动脉IMT 和颈动脉Crouse 斑块积分在中重度EPVS 组中均升高且是中重度EPVS形成的独立危险因素，提示不同进程的颈动脉硬化的病理表现均与基底节区EPVS相关。

颈动脉硬化为全身动脉粥样硬化的窗口，与心脑血管的发病密切相关，IMT、粥样硬化斑块等主要指标是心脑血管疾病的强预测因子，测量结果可以用于评估潜在的疾病负担和未来事件的风险。由于颈动脉是大脑动脉的上游血管，颈动脉的结构和功能改变能直接影响大脑灌注和血流动力学从而影响脑内下游小血管的血流循环，且颈动脉和脑内小血管都暴露于全身血管危险因素中，颈动脉的病理改变可影响小血管的功能。相关研究也证实这一理论，Inkeri等［18］发现颈动脉IMT和动脉僵硬度与脑微出血、白质高信号等脑小血管亚型相关。Robert等［19］发现颈动脉刚度指数（β指数）、压力-应变弹性模量、脉冲波速度-β与白质高信号、腔隙、整体脑小血管病负荷有关。在脑小血管病的影像学标记中，基底节EPVS与动脉硬化关系的文献报道较少且存在争议。Song 等［8］报道了在缺血性脑卒中患者中胸主动脉硬化与严重的基底节区EPVS呈显著正相关。Tao等［9］通过对189例大脑中动脉闭塞患者进行观察，发现颈动脉颅内段钙化程度越低，基底节区EPVS 反而越高。对立的研究结果提示需进一步试验研究验证两者的关系。目前颈动脉硬化与脑小血管病关系的研究多集中在颈动脉僵硬度、弹性等功能性指标上［20］，对血管内膜厚度及斑块形成等结构性指标研究较少，而颈动脉形态学改变和功能改变之间并不完全平行。本研究以IMT和颈动脉斑块积分为主要指标探究轻型卒中颈动脉硬化结构性改变与基底节EPVS 的关系，发现颈动脉硬化患者的基底节区EPVS 严重程度高于无颈动脉硬化患者，随着EPVS等级的增高颈动脉IMT、颈动脉Crouse斑块积分呈升高趋势，Spearman 相关分析表明颈动脉IMT、颈动脉Crouse 斑块积分与基底节区EPVS 等级呈正相关。两者有关联的机制可能为造成动脉粥样硬化及斑块形成的慢性炎症反应［21］同样可造成下游小血管内皮细胞的通透性增加和血-脑屏障的破坏，内膜增厚、斑块形成继发的血流灌注降低造成下游小血管的缺血缺氧，导致血管内皮功能和血-脑屏障的进一步损伤，加上动脉局部僵硬造成的远端血管床阻力增高，血管间隙不能排出脑间隙液，最终导致EPVS 的发生。

本研究通过对120 例轻型缺血性卒中患者基底节区EPVS和颅外颈动脉硬化的相关性分析，发现颈动脉IMT、颈动脉Crouse 斑块积分与基底节EPVS 等级呈正相关，颈动脉IMT、颈动脉Crouse 斑块积分是影响基底节EPVS严重程度的独立危险因素，提示两者的发生发展可能存在相同的病理生理机制，基底节EPVS 可作为预判动脉硬化疾病的潜在指标。本研究也存在局限性：（1）样本量较小，可能存在选择偏倚；（2）缺乏对颈动脉硬化功能性指标的分析和相关炎症指标的监测，对具体机制研究不足。因此，后续需扩大样本量，纳入更多指标的监测来阐明基底节区EPVS和颈动脉硬化的关系。