全血微量元素与维持性血液透析患者食欲下降的关系分析

邹得娥 刘云 许世林 黎淑婷 陈文璇 刘岩 钟小仕 梁威锋

微量元素在人体的病理生理学过程中起着重要作用, 但是对于维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者, 由于肠道吸收下降、肾脏排出减少、透析液带入杂质等因素的影响, 常出现体内微量元素的失衡状态［1］。Meta 分析表明, 与健康对照组相比, MHD患者血清或者全血铜、铅、镉和铬较高, 而硒、锌和锰较低［2］。对于透析患者而言, 食欲减退提示着不良的预后［3,4］。对于非透析人群, 锌缺乏可能导致味觉异常［5］, 硒缺乏会影响胃肠道发育及其内分泌功能［6］,这些微量元素的缺乏都可能使患者食欲出现下降。然而目前关于全血微量元素和MHD 患者食欲关系的研究较少, 本研究旨在以横断面设计探讨MHD 患者全血微量元素水平与食欲的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为单中心横断面研究, 以2019 年9 月在本院血液净化中心行MHD 的120 例患者作为研究对象。纳入标准：①在本中心透析时间≥3 个月, 血液透析频率为3 次/周, 4 h/次；②年龄＞18 岁；③知情并同意参与本研究。排除标准：①患有转移性恶性肿瘤或晚期肝病患者；②急性感染或正使用抗生素治疗的患者；③有意识障碍, 无法正确回答问题的患者；④拒绝回答量表提问的患者。本研究已获得医院伦理委员会的批注, 授权码为：穗红院医伦审 2019-235-01。

1.2 研究方法

1.2.1 人口学和临床资料的搜集 收集患者的基本资料、实验室检查数据和治疗方案。基本资料包括性别、年龄、身高、干体质量、原发病和透析龄；实验室检查数据包括透析前营养相关指标［前白蛋白、血红蛋白(hemoglobin, Hb)、血清白蛋白、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、GNRI、SGA、营养风险筛查2002(NRS2002)评分］、全血微量元素(全血锰、铅、铜、硒和锌)、透析相关指标［单室模型尿素清除指数(spKt/V)、 全 段 甲 状 旁 腺 素(iPTH)、C 反 应 蛋 白(C-respective protein, CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、透析前尿素氮、透前肌酐、白细胞计数、转铁蛋白、铁蛋白、血清铁、中性粒细胞计数、钙、磷、钙磷乘积、透前碳酸氢盐、淋巴细胞绝对值］；治疗方案包括每日服用药物种类和是否使用高通量透析器透析。本中心所有患者均使用碳酸氢盐透析液, 使用的高通量透析器为贝恩医疗设备有限公司生产的B-16H 型号透析器［表面积1.6 m2, 超滤系数71 ml/(h·mm Hg)(1 mm Hg=0.133 kPa)］。由护士采集患者透析前静脉血液5 ml, 在常温下2 h 内送至本院生化实验室, 采用全自动生化分析仪检测(日立7600-020)生化项目。

1.2.2 人口学和生化指标调整 依据2017 KDIGO指南［7］和2019 中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南概要［8］, MHD 患者透析前碳酸氢盐、iPTH、磷、CRP 和spKt/V、Hb 靶目标值分别为≥22 mmol/L、≥300 pg/ml、≥1.78 mmol/L、≤3 mg/L、≥1.2、110～120 g/L。

1.2.3 MHD 患者食欲评估 采用简化营养食欲调查表(simplified nutritional appetite questionnaire, SNAQ)［9］对入选患者进行食欲评估, 评分越高提示食欲越好。SNAQ 可用于评估慢性肾脏疾病人群的食欲程度［10］,具有较高的灵敏度(82%)和特异性(85%)［11］。问卷包括如下方面：食欲, 饱腹感, 食物味道和每天进餐的次数。对于每个问题, 从1(最糟糕)～5 分(很好), 患者应指出最适合其当前情况的答案。SNAQ 总分最高为20 分, 而评分＜14 分表示6 个月内存在体重减轻至少5%的风险［12］。根据SNAQ 评分结果将患者分为食欲较好组(评分≥14 分, 99 例)和食欲下降组(评分＜14 分, 21 例)。

1.2.4 微量元素的测定 采用曲拉通(X-100, 上海源聚生物科技有限公司)和硝酸(优级纯, CNW)试剂,利用上海源聚生物科技有限公司电感耦合等离子质谱仪(ICP-MS, Agilent 7900)分析微量元素在全血中的含量。

1.3 统计学方法 采用SPSS25.0统计学软件对研究数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用独立样本t 检验；不符合正态分布的计量资料以M(P25, P75)表示, 采用非参数检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。使用单因素及多因素二分类Logistic 回归模型分析食欲的影响因素, 单因素分析中P＜0.15 的变量可放入多因素分析。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基础资料比较 共纳入患者120 例, 平均年龄(63.10±14.16)岁, 中位透析龄34.00(16.00, 53.75)个月,平均体质量指数(22.89±3.83)kg/m2；其中男66 例(55.0%), 女54 例(45.0%)；原发性肾小球肾炎5 例(4.2%),糖尿病肾病47 例(39.2%), 高血压肾病41 例(34.2%),其他17 例(14.2%), 原因不明10 例(8.3%)。两组患者年龄、透析龄、体质量指数和原发病比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；食欲下降组女性患者占比高于食欲较好组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者基础资料、实验室检验结果、治疗方案比较［ ±s, M(P25, P75), n(%)］

表1 两组患者基础资料、实验室检验结果、治疗方案比较［ ±s, M(P25, P75), n(%)］

项目 类别 MHD 患者(n=120) 食欲较好组(n=99) 食欲下降组(n=21) t/Z/χ2 P基础资料 年龄(岁) 63.10±14.16 62.11±14.51 67.76±11.61 1.673 0.097透析龄(个月) 34.00(16.00, 53.75) 34.00(17.00, 53.00) 34.00(10.50, 74.00) 0.169 0.866体质量指数(kg/m2) 22.89±3.83 22.93±3.96 22.65±3.02 0.305 0.761性别 男 66(55.0) 61(61.6) 5(23.8) 10.005 0.002女54(45.0) 38(38.4) 16(76.2)a原发病 原发性肾小球肾炎 5(4.2) 5(5.1) 0糖尿病肾病 47(39.2) 34(34.3) 13(61.9)高血压肾病 41(34.2) 38(38.4) 3(14.3)其他 17(14.2) 13(13.1) 4(19.0)原因不明 10(8.3) 9(9.1) 1(4.8)营养相关指标 前白蛋白(mg/L) 300.60(260.63, 357.38) 305.90(264.20, 362.40) 281.90(223.45, 323.70)a 1.989 0.047 Hb(g/L) 101.23±19.51 102.88±19.69 93.48±17.00a 2.031 0.044血清白蛋白(g/L) 36.50(34.03, 38.85) 36.80(34.20, 39.60) 35.10(33.15, 37.80)a 2.100 0.036高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) 1.04±0.35 1.07±0.36 0.92±0.29 1.788 0.076低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) 2.69±0.88 2.68±0.89 2.73±0.86 0.235 0.814极低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) 0.38(0.14, 0.76) 0.39(0.16, 0.65) 0.37(0.11, 0.81) 0.173 0.863总胆固醇(mmol/L) 4.25±1.08 4.24±1.05 4.30±1.26 0.229 0.819甘油三酯(mmol/L) 1.30(0.73, 2.10) 1.10(0.70, 2.10) 1.60(0.90, 2.25) 1.425 0.154 GNRI(分) 93.87±6.29 94.47±6.11 90.45±6.41a 2.715 0.008 SGA 评分(分) 5.00(4.00, 6.00) 6.00(5.00, 6.00) 5.00(4.00, 5.00)a 3.600 0.000 NRS2002 评分(分) 2.00(1.00, 3.00) 2.00(1.00, 3.00) 2.00(1.00, 4.00) 1.403 0.161 7.422 0.086

续表1

注：与食欲较好组比较, aP＜0.05

项目 类别 MHD 患者(n=120) 食欲较好组(n=99) 食欲下降组(n=21) t/Z/χ2 P全血微量元素 全血锌(mg/L) 5.40(4.60, 6.55) 5.50(4.50, 6.60) 5.00(4.70, 5.60) 0.909 0.363全血铜(μg/L) 823.85(739.85, 930.20) 798.90(731.10, 915.70) 906.00(800.30, 1049.00)a 2.342 0.020全血锰(μg/L) 13.45(10.05, 17.58) 13.60(10.00, 17.50) 12.60(9.95, 18.45) 0.166 0.868全血铅(μg/L) 43.00(35.85, 56.20) 44.00(37.10, 56.60) 42.50(32.40, 48.70) 1.388 0.165全血硒(μg/L) 104.00(94.50, 113.87) 105.27(94.68, 115.20) 103.12(93.32, 107.24) 0.615 0.539透析相关指标 spKt/V 1.23(1.10, 1.45) 1.21(1.09, 1.44) 1.30(1.13, 1.51) 0.992 0.321 iPTH(pg/ml) 225.91(148.27, 390.09) 230.95(151.05, 397.07) 201.36(146.32, 391.68) 0.798 0.425 CRP(mg/L) 4.35(1.43, 9.30) 3.20(1.10, 8.20) 8.30(3.95, 11.85)a 2.573 0.010 IL-6(pg/ml) 9.04(5.25, 16.00) 8.77(4.71, 15.19) 13.34(8.27, 19.56)a 2.290 0.022透析前尿素氮(mmol/L) 21.17±5.66 21.13±5.47 21.38±6.65 0.186 0.853透前肌酐(μmol/L) 801.00(672.50, 954.00) 807.00(681.00, 974.00) 796.00(650.50, 903.50) 0.408 0.684白细胞计数(×109/L) 5.96(4.93, 7.23) 5.81(4.71, 6.87) 7.13(5.74, 8.36)a 2.397 0.017转铁蛋白(g/L) 1.63(1.43, 1.94) 1.65(1.44, 1.93) 1.51(1.34, 2.11) 0.749 0.454铁蛋白(μg/L) 401.70(89.25, 895.86) 425.00(105.80, 930.80) 359.30(66.90, 685.35) 1.479 0.134血清铁(μmol/L) 12.50(8.45, 16.73) 12.80(8.70, 16.90) 10.50(7.35, 14.90) 1.333 0.183中性粒细胞计数(×109/L) 3.96(3.30, 4.97) 3.85(3.13, 4.74) 4.97(3.82, 5.99)a 2.631 0.009钙(mmol/L) 2.24(2.12, 2.36) 2.24(2.12, 2.35) 2.19(2.12, 2.36) 0.441 0.681磷(mmol/L) 1.86±0.57 1.87±0.59 1.85±0.52 0.144 0.886钙磷乘积 52.28±17.43 52.44±17.77 51.52±16.08 0.219 0.827透前碳酸氢盐(mmol/L) 23.10±3.97 23.24±4.13 22.43±3.12 0.848 0.398淋巴细胞绝对值(×109/L) 1.06±0.39 1.07±0.41 1.04±0.28 0.319 0.750治疗相关指标 未使用高通量透析器 89(74.2) 70(70.7) 19(90.5) 3.534 0.060每天服用3 种以上药物 102(85.0) 85(85.9) 17(81.0) 0.327 0.567

2.2 两组实验室检查结果比较 与食欲较好组相比,食欲下降组患者的透析前血清白蛋白、Hb、前白蛋白水平及GNRI、SGA 评分较低, 全血铜、CRP、IL-6、白细胞计数和中性粒细胞计数较高, 差异均具有统计学意义(P＜0.05)。两组高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、NRS2002 评分、全血锰、全血铅、全血硒、全血锌、spKt/V、iPTH、透析前尿素氮、透前肌酐、转铁蛋白、铁蛋白、血清铁、钙、磷、钙磷乘积、透前碳酸氢盐、淋巴细胞绝对值比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.3 两组治疗方案比较 两组每天服用3 种以上药物和使用高通量透析器透析治疗占比比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.4 两组调整人口学和生化指标后比较 依据2017KDIGO 指南和2019 中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南概要设置的MHD 患者透析前靶目标值调整人口学和生化指标, 与食欲较好组相比, 食欲下降组年龄≥65 岁、CRP＞3 mg/L 患者占比较高, 差异具有统计学意义(P＜0.05)；两组贫血(Hb＜110 g/L)、透前碳酸氢盐≥22 mmol/L、iPTH≥300 pg/ml、磷≥1.78 mmol/L、spKt/V≥1.2、透析龄＞5 年、IL-6≥7 pg/ml 占比比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组调整人口学和生化指标后比较［n(%)］

2.5 影响MHD 患者食欲因素的Logistic 回归分析以食欲情况作为因变量, 年龄、性别、是否贫血、CRP、spKt/V、是否使用高通量透析器、是否每天服用3 种以上药物、血清IL-6 和全血铜分别作为自变量进行单因素二元Logistic 回归分析, 结果显示, MHD患者食欲下降的影响因素为年龄≥65 岁、女性、CRP＞3 mg/L 和较高的全血铜(P＜0.05)。因为CRP 和IL-6同为炎症指标, 为避免多重共线性, 使用有向无环图+效应改变法行变量筛选, IL-6 被选择进入方程。根据单因素分析结果, 继续将单因素分析中P＜0.15 的年龄、性别、IL-6、贫血、使用高通量透析器和全血铜共6 个变量作为自变量, 选入Logistic 回归分析模型(向前：有条件的)。结果显示：较高的全血铜、女性和年龄≥65 岁是MHD 患者食欲下降的独立危险因素(P＜0.05)。见表3。

表3 MHD 患者食欲的影响因素分析

3 讨论

本研究显示, 本院血液净化中心有17.5%的患者出现食欲下降, 比Zabel 等［13］报道的30%～40%低。研究表明, 食欲下降和MHD 患者营养不良相关［4］, 并且是全因死亡的独立危险因素［3］。Bossola 等［14］认为,MHD 患者食欲下降的原因可能与营养、炎症、激素(例如, 瘦素、食欲素和生长素释放肽)相关。虽然在非透析人群, 有研究表明锌、硒缺乏与食欲下降有关［5,6］,但是国内外对微量元素和MHD 患者食欲关系的研究较少, 为了进一步探索影响MHD 患者食欲的相关因素,在分析了本中心患者的临床及实验室检查和微量元素数据后, 发现较高的全血铜水平、女性和年龄≥65 岁是患者发生食欲下降的独立危险因素。

铜是人体内30 多种酶的辅酶, 参与体内造血、合成代谢、抗氧化作用和机体免疫等许多重要的生化代谢过程。国外有学者使用电感耦合等离子体质谱法检测了106 名健康志愿者的全血微量元素, 其中全血铜的范围为742～1513 μg/L［15］。虽然没有大样本的研究明确MHD 患者的血铜范围, 但是, Tonelli 等［16］近年发表的经典前瞻性血透患者的微量元素研究就使用了该界值。多项研究认为, MHD 患者的血铜水平高于健康对照组［2］。可能与血液透析出现血液的浓缩、透析膜的释放、饮食摄入、透析液的源水组成或与肝脏铜的代谢损害有关, 而且, 这类患者氧化应激和炎症状态也可导致全血铜和血清铜升高, 且随着血透时间的延长而逐渐升高［17］。在本研究中, 总体患者中位全血铜是823.85(739.85, 930.20) μg/L, 尚在他人界定的正常值范围内, 但是很可能由于以上因素, 能够使MHD 患者获得临床获益的血铜界值低于健康人界值。

MHD 患者较高的全血铜水平和食欲减退有关, 可能有如下原因：首先, 有研究者发现在肥胖患者［18］和健康人［19］血清瘦素水平与血清铜呈正相关, 进而推测铜可能在瘦素分泌中起着潜在作用, 而瘦素是一种抑制食欲的激素［20］, 尿毒症患者体内瘦素水平较健康人显著升高［21］, 较高的全血铜水平在MHD 患者中可能反映着较高的瘦素水平。其次, 通过芬顿反应和氧化还原反应, 二价铜离子可促进氧自由基的形成, 引起机体炎症/氧化应激反应［22］。Zabel 等［13］研究表明, 炎症不但可以刺激瘦素分泌增加而且可以使生长激素释放肽分泌减少, 后者是一种能刺激食欲的肽［23］, 最终导致患者食欲下降, 这提示着MHD 患者血铜的升高可能从另外一个途径和食欲下降存在关联。

本研究结果显示女性MHD 患者发生食欲下降的风险高于男性患者。这主要是因为女性患者体内的雌激素较男性患者高, 而后者会对食物的摄入有一定的抑制作用［24］。本研究结果显示年龄≥65 岁MHD 患者发生食欲下降的风险较高。这可能与老年人的嗅觉和味觉的减退、胃肠道疾病、进餐困难、行动不便和独自生活等各种因素相关［25］。

本研究存在一定的局限性。首先, 这是一项横断面研究, 因此无法解释血铜和食欲减退的因果关系；其次, 本研究是单中心研究, 样本量较小, 可能存在偏倚；第三, 本研究没有测定血清瘦素、生长激素释放肽及氧化应激指标, 无法阐明血铜升高和这三者的关系；最后, 研究者仅仅使用了量表来评估患者的食欲,并没有收集患者的食物摄入量数据, 所以不能对患者食欲减退做出全面评估。尽管本研究提示较高的全血铜和MHD 患者的食欲减退独立相关, 但是两者的因果关系需要大样本、前瞻性的研究进一步深入探讨。

综上所述, MHD 患者较高的全血铜水平是发生食欲下降的独立危险因素。因此, 推测较高的全血铜水平在MHD 患者的食欲下降中可能起着重要作用。