多烯磷脂酰胆碱联合阿托伐他汀对酒精性脂肪肝患者肝功能及血浆ET、血清TNF-α的影响

邓广旭 廖芬 何笑金

现代人生活压力大, 饮食结构变化大, 导致近年来AFL 的发病率逐年升高。AFL 是由于长期大量饮酒,使肝细胞产生大量乙醛等毒性物质, 释放出大量的羟基和自由基, 引起机体代谢紊乱［1］。以肝区不适、食欲减退等为常见症状, 若得不到及时有效干预, 病情可发展为酒精性肝病、酒精性肝炎等, 继续发展可导致肝硬化, 甚至是肝癌, 治疗难度增大。对于AFL 的临床干预原则通常为药物保肝治疗、嘱患者戒酒、营养支持等。临床常用的保肝药物以PPC 为代表之一, 可有效降低机体炎性因子水平, 帮助氧自由基清除, 促进受损肝细胞修复和再生, 延缓和阻碍肝细胞发生坏死,保护肝功能。相关研究指出［2］, 脂代谢紊乱在AFL 发生及推动病情进展中皆起着重要的作用。他汀类是获临床实践认可有效的调节血脂药物, 可降低血脂水平和肝中胆固醇含量, 对脂肪性肝病有良好的辅治作用［3］。本研究探讨PPC 联合阿托伐他汀治疗AFL 的疗效及对肝功能指标、血浆ET、血清TNF-α 的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021 年2 月～2023 年2 月期间收治的98 例AFL 患者, 随机抽取分为对照组及观察组,各49 例。对照组中, 男31 例, 女18 例；年龄34～75 岁,平均年龄(57.13±7.79)岁；病程1～8 年, 平均病程(5.51±1.73)年；按超声表现为中度35 例, 重度14 例；按肝功能蔡尔德-皮尤改良评分(CTP)为A 级15 例,B 级22 例, C 级12 例；体质量指数(BMI)23.8～30.5 kg/m2,平均BMI(26.21±2.33)kg/m2。观察组中, 男28 例, 21 例；年龄35～74 岁, 平均年龄(57.24±7.61)岁；病程1～7 年,平均病程(5.27±1.69)年；按超声表现为中度37 例, 重度12 例；按CTP 评分为A 级17 例, B 级22 例, C 级10 例；BMI 23.2～30.1 kg/m2, 平均BMI(26.04±2.19)kg/m2。两组一般资料无统计学差异(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①参照《脂肪性肝病》关于AFL的诊断标准［4］, 经临床症状、酒精口服法负荷试验、肝功能检测、B 超检查等确诊；②年龄在34～75 岁；③病程≥1 年；④有长期饮酒史；⑤ALT 和AST 异常升高；⑥合并不同程度脂代谢异常；⑦首次接受脂肪肝相关药物治疗；⑧对研究均知情同意。

1.2.2 排除标准 ①合并免疫性肝病、病毒性肝炎、肝癌、肝硬化者；②伴下肢水肿、门静脉高压、黄疸、肝脾肿大者；③合并其他恶性肿瘤、全身感染者；④肾功能不全者；⑤对本研究用药有禁忌证或过敏史；⑥哺乳期、妊娠期妇女；⑦认知异常或精神疾病、治疗依从性差者。

1.3 治疗方法 两组患者均嘱咐戒烟酒、低脂高纤维饮食、适当有氧运动、补充维生素等。

对照组给予PPC 治疗。多烯磷脂酰胆碱注射液(成都天台山制药有限公司, 国药准字H20057684, 规格：5 ml∶232.5 mg)1 次/d, 10 ml/次, 静脉注射。观察组给予PPC 联合阿托伐他汀治疗。PPC 方案同对照组；阿托伐他汀钙片(浙江乐普药业股份有限公司, 国药准字H20133127, 规格：10 mg)1 次/d, 10 mg/次, 口服。两组皆连续治疗2 个月。

1.4 观察指标及判定标准 治疗前后取患者空腹肘静脉血, 经3000 r/min 离心15 min, 将血清与血浆分离, 分成3 份, 放入-80℃冰箱备用。仪器使用日立7180 型全自动化生化分析仪, 全程严格遵守实验室质控和试剂盒上说明书操作。

1.4.1 肝功能指标 采用中山创艺提供的试剂盒, 以速率法为检测方法, 对血清中ALT、AST 水平进行测定。

1.4.2 血脂指标 采用中山创艺提供的试剂盒, 以胆固醇氧化酶法检测TC, 以选择保护匀相法检测LDL-C,以抗体抑制匀相法检测HDL-C, 采用广州科方提供的试剂盒、以酶法检测TG。

1.4.3 炎性因子、血浆ET 采用深圳帝迈提供的CRP试剂盒, 以胶乳增强免疫散射比浊法检测血清中CRP,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清TNF-α、血浆ET 水平。

1.4.4 临床效果 参考《脂肪肝防治指南》［5］, 结合临床症状, 血脂、肝功能和B 超检查结果, 进行综合疗效评定。显效：食欲减退、周身乏力及肝区疼痛等症状完全消失, 血脂、肝功能指标恢复正常, B 超提示肝脏脂肪无明显沉积；有效：症状、血脂及肝功能指标有改善, B 超提示肝脏脂肪沉积减少；无效：症状、血脂、肝功能和B 超检查结果均无明显变化, 或加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.5 不良事件 记录治疗期间恶心呕吐、周身乏力等药物不良反应, 并定期复查肾功能指标, 记录肾功能异常或血尿情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 软件统计。以均数±标准差(±s)表示计量数据, 用t 检验；计数数据以率(%)表示, 用χ2检验。P＜0.05 为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能指标比较 两组治疗后的ALT、AST 水平均比治疗前下降, 且观察组明显低于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后肝功能指标比较( ±s, U/L)

表1 两组治疗前后肝功能指标比较( ±s, U/L)

注：与本组治疗前比较, aP＜0.05；与对照组治疗后比较, bP＜0.05

组别 例数 ALT t P AST t P治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 49 97.51±12.23 44.75±6.36ab 26.792 0.000 73.89±7.78 40.65±4.62ab 25.715 0.000对照组 49 97.88±12.36 68.87±7.78a 13.904 0.000 73.74±7.71 58.11±5.85a 11.305 0.000 t 0.149 16.802 0.096 16.396 P 0.882 0.000 0.924 0.000

2.2 两组治疗前后血脂指标比较 两组治疗后的TG、TC、LDL-C 水平均比治疗前下降, HDL-C 水平比治疗前升高, 且观察组改善幅度比对照组更明显(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血脂指标比较( ±s, mmol/L)

表2 两组治疗前后血脂指标比较( ±s, mmol/L)

注：与本组治疗前比较, aP＜0.05；与对照组治疗后比较, bP＜0.05

组别 例数 时间 TG TC LDL-C HDL-C观察组 49 治疗前 2.71±0.34 5.60±0.93 3.64±0.65 0.88±0.15治疗后 1.05±0.13ab 3.07±0.66ab 1.79±0.35ab 1.40±0.14ab t 31.923 15.530 17.542 17.740 P 0.000 0.000 0.000 0.000对照组 49 治疗前 2.73±0.32 5.63±1.04 3.60±0.66 0.93±0.17治疗后 1.77±0.22a 4.32±0.75a 2.49±0.47a 1.05±0.09a t 17.305 7.152 9.590 4.367 P 0.000 0.000 0.000 0.000 t治疗前组间 0.300 0.151 0.302 1.544 P治疗前组间 0.765 0.881 0.763 0.126 t治疗后组间 19.723 8.758 8.362 14.721 P治疗后组间 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 两组治疗前后炎性因子和血浆ET 水平比较 两组治疗后的CRP、TNF-α、ET 水平均比治疗前下降,且观察组明显低于对照组(P＜0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后炎性因子和血浆ET 水平比较( ±s)

表3 两组治疗前后炎性因子和血浆ET 水平比较( ±s)

注：与本组治疗前比较, aP＜0.05；与对照组治疗后比较, bP＜0.05

组别 例数 时间 CRP(mg/L) TNF-α(pg/ml) ET(pg/ml)观察组 49 治疗前 4.76±0.41 540.98±11.17 1.18±0.25治疗后 2.21±0.57ab 247.76±12.08ab 0.34±0.07ab t 25.422 124.753 22.649 P 0.000 0.000 0.000对照组 49 治疗前 4.78±0.42 541.15±11.22 1.19±0.35治疗后 3.36±0.53a 332.68±12.21a 0.79±0.13a t 14.699 88.003 7.499 P 0.000 0.000 0.000 t治疗前组间 0.239 0.075 0.163 P治疗前组间 0.812 0.940 0.871 t治疗后组间 10.343 34.609 21.334 P治疗后组间 0.000 0.000 0.000

2.4 两组临床效果比较 观察组治疗后总有效率明显高于对照组(P＜0.05)。见表4。

表4 两组临床效果比较［n, n(%)］

2.5 两组治疗期间不良事件发生情况比较 两组不良事件发生率无统计学差异(P＞0.05)。见表5。

表5 两组治疗期间不良事件发生情况比较［n, n(%)］

3 讨论

AFL 是临床上常见的一种慢性肝病, 其发生主要与长期酒精饮用过量有关, 初时症状不典型, 随着病情发展至中、重度脂肪肝, 可出现食欲减退、周身乏力、肝区疼痛等症状, 病情继续进展, 甚至可出现肝纤维化、肝硬化、癌变等严重后果。临床建议早预防、早干预,基础干预手段一般是戒烟酒、营养干预、补充维生素等, 药物治疗多以保肝、降脂、抗氧化等药物为主, 以减轻肝损伤程度, 阻碍病情的进展。PPC 是常用的一种保肝药物, 其含B、E 族维生素, 有协助保护肝细胞功能的作用；通过主动结合肝细胞和其细胞器, 对胶原的合成及脂质过氧化过程进行抑制, 促进肝细胞膜的修复和维稳, 从而修复和保护受损的肝细胞生物膜、肝窦内皮细胞［6］。相关研究指出［7］, PPC 可通过使低密度脂蛋白(LDL)下降, 高密度脂蛋白(HDL)升高, 促进机体摄取胆固醇的作用, 从而调节脂代谢。PPC 能激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶与脂质代谢酶, 调节脂代谢过程, 促使肝内堆积胆固醇HDL 转化, 血清胆固醇水平随之明显下降。还有研究中指出［8］, PPC 内含的不饱和胆碱成分, 可增强膜蛋白酶的生物活性, 从而使肝细胞的炎症纤维化变性的过程得到抑制, 预防和阻碍病情进展。但PPC 单一用药疗效不够理想, 尤其调节脂代谢方面的效果欠佳, 需辅以其他药物联合治疗, 协同增效。

本研究中, 两组治疗后的肝功能及血脂指标均比治疗前改善, 与对照组相比, 观察组各指标改善更明显, 且观察组治疗2 个月后的总有效率明显更高, 提示PPC 联合阿托伐他汀治疗AFL 的效果优于单用PPC 治疗, 可有效降低血脂水平, 保护肝功能。相关研究指出［9］, 体内的脂质代谢紊乱与脂肪肝的发生、推动病情发展皆存在密切关系, 机体处于脂代谢紊乱之下, 肝脏代谢碳水化合物、脂肪酸的过程会受阻, 大量毒性物质堆积肝内, 诱导肝细胞氧化应激反应, 大量增殖星状细胞, 从而激发肝细胞损伤。因此, 临床认为在保肝治疗的同时, 积极采用降脂药物调节脂代谢紊乱, 可提升保肝治疗效果, 对减轻肝炎性损伤和氧化应激损伤有积极的作用, 改善预后［10-13］。阿托伐他汀是常用和有效的调脂类药物, 通过对TC、TG 结合血液胆固醇的通道进行阻断, 抑制LDL-C 的合成, 使得血液中脂蛋白、胆固醇的浓度下降, 抑制脂质在肝区内的堆积和释放, 还能使纤溶酶活性降低, 从而抑制其过度表达, 起到良好调节血脂、阻碍脂肪病变的发生和发展的作用, 有利于损伤的肝组织恢复［14-16］。

相关研究指出［17］, 血浆ET 及相关炎性因子表达水平与肝脏损伤程度存在明显相关性, 因此, 血浆ET及炎性因子的高表达, 提示着机体处于肝细胞损害和炎症损伤状态。血浆ET 是细菌进入机体后, 会刺激激活环氧化酶和脂加氧酶的活性, 释放出大量的炎性因子, 如CRP、IFN-α、白细胞介素等引起炎症反应；还可刺激外周单个核细胞和中性粒细胞, 产生大量活性氧自由基, 引起肝氧化应激损伤；ET 还可对内皮细胞起作用, 产生多种生物活性因子, 内皮细胞和白细胞大量粘附, 从而介导由此所致的肝窦损伤［18-20］。本研究中, 两组治疗后的血浆ET 及炎性因子均比治疗前改善, 观察组改善更明显, 提示PPC 联合阿托伐他汀治疗AFL, 可有效降低炎症反应, 可能抑制由ET 所诱导的氧化应激肝损伤。另外, 本研究中两组治疗期间不良事件发生率无统计学差异(P＞0.05), 提示PPC 联合阿托伐他汀治疗AFL, 不会增加胃肠道反应和肾脏毒性,安全性较好。

综上所述, PPC 联合阿托伐他汀治疗AFL 的疗效确切, 可有效降低炎症反应和血脂水平, 保护肝功能,不良事件少, 安全可靠。