耐多药肺结核合并2 型糖尿病1 例并文献复习

冯治宇 袁园 黄显林

耐多药肺结核的诊治是全球结核病控制的重难点问题, 耐多药肺结核病发现率低是结核病控制中的一大挑战。若合并糖尿病将进一步加大治疗难度, 影响疾病的转归。既往研究发现, 糖尿病使得肺结核患病风险增加3 倍, 且血糖控制不佳对抗结核治疗产生不利影响, 如延长痰培养阴转时间, 导致治疗失败、复发、死亡等, 两病并发时患者肺部病灶范围广泛且易形成空洞、耐药率增加等。因此必须坚持两病兼治、两病兼管的原则, 进行规范化的治疗管理。现将本院收治的1 例耐多药肺结核合并2 型糖尿病病例资料进行整理, 并结合文献回顾复习, 以期为临床医师诊治提供参考, 现报告如下。

1 病例资料

男性患者, 65 岁, 因“反复咳嗽、咳痰4 年余”入院就诊。患者2015 年5 月～2016 年5 月因咳嗽、咳痰, 在当地慢病站查痰涂片抗酸杆菌阳性, 诊断为初治菌阳肺结核, 予H-R-Z-E 抗结核治疗1 年后遵医嘱停药。2017 年1 月～2017 年11 月因咳嗽、咳痰症状再发,偶伴咳血丝痰, 痰涂片抗酸杆菌阳性, 诊断菌阳复治肺结核, 予H-R-E-Lfx 抗结核治疗11 个月, 症状无改善, 且咯血量增多, 复查痰菌仍阳性。2017 年12 月～2019 年4 月 更 改 为Pa-R-Z-E-Lfx 抗 结 核 治 疗1 年余, 上述症状无改善, 复查痰菌仍阳性, 胸部CT 提示病灶增多, 空洞增大。2019 年3 月21 日查痰培养有结核分枝杆菌生长, 药敏提示H、R、Lfx、Mfx 均耐药,2019 年5 月在本科查痰涂片抗酸杆菌阳性(2+), 结核分枝杆菌耐药基因检测提示H、R 及FQs 耐药, 拟诊耐多药肺结核入住本科。既往有2 型糖尿病病史4 年余,未系统降糖治疗, 空腹血糖波动于8～15 mmol/L。有胆囊结石、肾结石病史6 年, 未系统治疗。入院查体：双肺呼吸音粗, 双肺可闻及湿性啰音, 心率88 次/min,律齐, 未闻及病理性杂音, 余查体未见明显异常。

实验室检验及检查资料：血常规、大小便常规、肝肾功能、电解质常规、甲状腺功能及肿瘤标志物均正常, 空腹血糖12.98 mmol/L, 糖化血红蛋白8.8%；痰涂片(2+), 溶解曲线法耐药基因检测H、R 及FQs 耐药；2019 年3 月21 日痰培养有结核分枝杆菌生长, 药敏提示H、R、Lfx、Mfx 耐药, 链霉素、阿米卡星、对氨基水杨酸钠、环丝氨酸、丙硫异烟胺敏感；2019 年5 月20 日胸部CT：双肺结核并双上空洞, 右上肺含气不全, 与2018 年7 月旧片对比病灶增多, 空洞增大；心电图检查：窦性心律, 大致正常心电图, QTc 间期407 ms；心脏彩超：主动脉瓣退行性变并轻度返流, 轻度二尖瓣返流, 轻度三尖瓣返流。

诊断：①继发性肺结核, 上0 中下/上0 中下, 涂(+), 培(+), 复治(Pre-XDR)；②2 型糖尿病。

治疗方案：患者自2019 年5 月20 日起予6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto/12Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto 方案抗结核治疗, 其中：Bdq:贝达喹啉, 第1～2 周400 mg q.d.,第3～24 周200 mg 3 次/周；Lzd：利奈唑胺, 600 mg q.d.；Cs：环丝氨酸, 早500 mg, 晚250 mg, 服用Cs 同时予以维生素B6200 mg t.i.d.拮抗Cs 神经系统毒性；Cfz:氯法齐明, 100 mg q.d.；Pas：对氨基水杨酸钠, 5 g b.i.d.；Pto：丙硫异烟胺, 200 mg t.i.d.。同时予以门冬胰岛素注射液, 三餐皮下注射各10 U。

治疗效果：经上述抗结核治疗及胰岛素降糖治疗2 周后患者咳嗽咳痰症状明显减少, 无气促, 无咯血,无发热, 胃纳一般, 肺部湿啰音减少, 2 个月后体重开始逐渐增加。抗结核治疗3 个月后复查痰菌阴转, 半年后复查胸部CT 病灶明显吸收, 空洞缩小(见图1,图2), 此后患者多次复查痰菌均为阴性, 复查胸部CT病灶持续吸收好转(见图3, 图4), 监测空腹血糖控制在6～8 mmol/L 之间, 餐后2 h 血糖控制在8～10 mmol/L之间, 糖化血红蛋白控制在6%～7%。遂于完成6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto/12Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto 的18 个 月的规则抗结核治疗方案后临床治愈停药, 停药时患者偶有咳嗽, 无咯血, 无发热, 无多饮多食多尿等症状,肺部湿啰音消失, 体重增加3 kg, 胃纳良好, 二便正常,全疗程患者未发生不良反应。

图1 2019 年5 月20 日胸部CT(治疗前)

图2 2019 年11 月7 日胸部CT(治疗6 个月)

图3 2020 年8 月4 日胸部CT(治疗15 个月)

图4 2020 年11 月3 日(治疗18 个月)

2 讨论

根据世界卫生组织(WHO)《2020 年全球结核病报告》［1］, 我国结核病负担高居全球第二位, 2019 年我国新增肺结核病例72.83 万, 其中实验室确诊的耐多药/利福平耐药结核病(MDR/RR-TB)1.82 万, 与估算的病例数6.5 万相比存在较大的缺口, 提示我国依然面临耐药结核病发现率低的挑战。本病例在此次治疗前的2 次抗结核治疗均失败, 主要原因之一正是未及时考虑到耐药肺结核可能, 患者复治菌阳肺结核予以抗结核治疗2 个月痰菌仍未阴转, 此时应考虑有耐药肺结核可能, 但本病例一直未做耐药方面检查, 继续使用以HR 等一线药物为主的方案治疗, 最终导致治疗失败。因此, 为提高我国耐药结核病患者的发现水平,“十二五”和“十三五”全国结核病防治规划［2,3］中提出了“对病原学检查阳性肺结核患者和耐多药高危人群进行耐药筛查”的策略, 在临床工作中, 遵照这一策略进行诊疗, 可以达到早发现早治疗的目的。

除面临患病巨大挑战外, 耐药结核病的治疗迫切需要新的、副作用更少的方案, 在减轻疾病负担同时缩短治疗持续时间, 以改善病患依从性。2013 年6 月WHO 推荐Bdq 作为一种新型抗结核药物, 对敏感和耐药的结核分枝杆菌均具有良好的抗菌活性。无论是WHO, 还是我国2019 年的《耐药结核病化学治疗指南》以及《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识》均推荐Bdq 为耐药结核病长疗程和短疗程化疗首选药物之一。本病例的患者根据药敏结果明确诊断为耐多药肺结核合并2 型糖尿病, 及时遵照指南推荐的用药原则, 制定了除喹诺酮类(耐药)以外的所有A+B 组药物(Bdq-Lzd-Cfz-Cs)加上2 个C 组药物(Pas-Pto)组成的强有力的抗结核方案, 治疗第3 个月就实现痰菌阴转, 肺部病灶持续吸收好转, 最终治愈停药。

同样作为全球关注的主要健康问题还包括糖尿病与肺结核共病, 2013 年我国慢性病及其危险因素监测显示, 18 岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%［4］,2017 年, 全球已有4.25 亿糖尿病患者, 并且预计到2045 年将升至6.29 亿, 因此可预计这种糖尿病患病率的上升将加剧结核病的发病率［5］, 而成人肺结核发病者中约15%由糖尿病因素引起［6］。糖尿病使得肺结核患病风险增加3 倍, 血糖控制不佳对抗结核治疗产生不利影响, 如延长痰培养阴转时间, 导致治疗失败、复发、死亡等［7-9］。两病并发时患者肺部病灶范围广泛且易形成空洞、耐药率可能增加5 倍以上［10-12］。在本例患者的胸部CT 上可见双肺多叶多段分布的病灶, 合并较多空洞形成, 与既往文献报道一致, 符合肺结核与糖尿病共病的影像学特点。而患者自2017 年诊断为2 型糖尿病后, 一直未予降糖治疗, 空腹血糖波动于8～15 mmol/L, 糖化血红蛋白8.8%, 血糖控制不良是导致既往抗结核治疗失败的另一个主要原因。在开始本次治疗后, 糖尿病治疗上予以胰岛素皮下注射强化降糖治疗, 使得全疗程中血糖均控制在理想水平, 空腹血糖波动在6～8 mmol/L, 餐后2 h 血糖控制在8～10 mmol/L,糖化血红蛋白控制在6%～7%。配合上述强有力的抗结核治疗方案, 最终达到耐多药肺结核临床治愈的目的。所以, 对于肺结核与糖尿病共病患者, 必须坚持两病兼治、两病兼管的原则, 进行规范化的治疗管理。

综上所述, 总结本病例对于临床医师的提示, 对于复治菌阳的肺结核患者, 必须做耐药方面筛查, 包括传统微生物学菌鉴+药敏试验和分子生物学耐药基因检测, 特别是短时间(1 年内)复发者更要高度重视是否耐药肺结核, 一旦确诊为耐药结核病后根据药敏及早选用全口服、不良反应少的抗结核药物组成强有力个体化治疗方案, 而抗结核新药Bdq 正是符合上述特点的首选药物, 无论在长疗程还是短疗程均能使痰菌尽早转阴, 大大提高耐药结核病治愈率。对血糖控制不理想的糖尿病共病患者, 宜首选胰岛素降糖治疗, 可以尽早控制血糖, 减少用药后不良反应的发生。此外,耐多药肺结核与糖尿病均属慢性消耗性疾病, 注重营养风险筛查和营养支持治疗, 可促进结核病的愈合, 达到“共病共治”“双赢”的结局。