A型肉毒毒素联合脉冲射频治疗带状疱疹后神经痛的疗效及安全性

何磊 张悦 欧册华 李富波

西南医科大学附属医院疼痛科（四川泸州 646000）

带状疱疹后神经痛（PHN）是带状疱疹皮疹愈合后疼痛仍持续存在超过1 个月的以上［1］，属于神经病理性疼痛，常持续数月、数年之久，严重影响患者生活质量，而且会增加患者出现焦虑、抑郁及认知功能障碍的风险［2］。PHN 药物治疗总体有效率低，可出现头晕、嗜睡等不良反应［3］。神经阻滞持续时间短，常需反复注射；神经毁损术可产生新的神经性疼痛，限制了其临床应用［1］。而脉冲射频（PRF）由于其对神经纤维无损伤、不良反应小等特点用于PHN 的治疗，可以减轻神经自诱发痛，但触痛减轻不明显，且维持时间短［4］。局部注射利多卡因可以在一定程度减轻触诱发疼痛，但持续时间短需要反复注射［5］。近年来，开始有研究使用A 型肉毒毒素（BTX-A）治疗PHN，显示其作用持续时间长，单次注射可以维持3 ～ 6 个月［6-8］，但BTX-A 起效时间慢，多在注射1 周后开始显效。目前的研究多探讨了单纯使用BTX-A 或BTX-A联合口服药物的疗效，在改善PHN 患者的疼痛上欠佳；而PRF 联合BTX-A 注射是否能起到显效时间提前、疼痛较为持续稳定，并改善自诱发痛与触诱发痛还少见报道。为此，本研究通过皮内注射BTX-A 联合PRF 治疗PHN，探讨其疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究是一项单中心、前瞻性、单盲的随机对照研究。本研究由西南医科大学附属医院伦理委员会批准（受理号：KY2020245），并在中国临床试验中心注册（注册号：ChiCTR2000041539）。收集了2020 年12 月至2022 年12 月就诊于西南医科大学附属医院疼痛科的PHN 患者，按照《赫尔辛基宣言》，所有受试者均自愿签署了知情同意书。将纳入的患者随机分为观察组（B 组）与对照组（C 组）。共收集80 例，其中排除：11 例接受其他治疗、5 例退出、4 例失访，最终纳入60 例。B 组和C 组各30 例，每例患者均随访3 个月。术前两组一般资料差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1。

表1 一般资料的比较Tab.1 Comparison of general information

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）有带状疱疹病史且疱疹皮损愈合后疼痛持续超过1 个月；（2）局部受累皮肤有痛觉过敏，即轻触皮肤可产生剧烈疼痛；（3）经过规范药物治疗后触诱发痛数字疼痛评分（NRS）≥ 4 分；（4）年龄＞ 18 周岁；（5）排除其他原因的疼痛；（6）可以配合完成量表。

排除标准：（1）心肺肝肾功能障碍；（2）疼痛区域存在溃烂、感染；（3）患有神经肌肉疾病；（4）过敏体质；（5）凝血功能障碍；（6）接受神经毁损术或其他治疗。

1.3 治疗方法

1.3.1 分组与盲法 B 组接受BTX-A 皮内注射联合周围神经PRF；C 组接受皮内注射利多卡因联合周围神经PRF。在患者接受治疗前由研究者使用没有标记的注射器提前将BTX-A 和利多卡因配制为溶液。

1.3.2 标本采集 分别于术前和术后第3 天采集6 mL 外周静脉血。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清白细胞介素-1β（IL-1β）与降钙素基因相关肽（CGRP）水平。

1.3.3 治疗方法 术前标记受累神经触痛区域。采用超声引导下对外周神经进行PRF，触痛区域皮内注射BTX-A（国药准字：S10970037，兰州生物技术开发有限公司）或利多卡因。具体步骤：将射频套管针在超声引导下穿刺到外周神经旁，参数为0.2 ～ 0.3 V（50 Hz），可诱发出支配区域的痛、胀、麻为定位成功。PRF 术选择参数45 V、2 Hz、20 ms、42 ℃、6 min 两循环。射频结束后B 组行BTX-A 皮内注射而C 组行1%利多卡因皮内注射。BTX-A 与利多卡因均被稀释为10 mL，即BTX-A浓度为10 U/mL。在术前标记的触痛区域行皮内注射，每个注射点0.1 mL，相邻注射点之间间隔1 cm，完全覆盖患者触诱发痛区域（图1）。

图1 触痛区域皮内注射BTX-AFig.1 Intradermal injection of BTX-A in the area of tenderness

1.4 疗效评价

1.4.1 疼痛评价 主要指标为NRS 评分［9］和简化麦吉尔疼痛问卷（SF-MPQ），分别于术前、术后1、3、7 d 及1、2、3 个月时，采用NRS 评价患者触诱发痛，0 ～ 10 分表示疼痛程度，0 分表示无痛，10 分表示剧痛，被测者根据个人疼痛感受选择数字表示疼痛程度。采用SF-MPQ 评估患者的总体疼痛感受。SF-MPQ 由11 个感觉项条目和8 个情感项条目组成。每个条目程度为0 ～ 3 级，0 代表无此症状，1 代表有轻度症状，2 代表有中度症状，3 代表有重度症状。

1.4.2 睡眠质量评估 采用睡眠质量（QS）评分评估患者睡眠。QS 评分由0 ～ 10 分表示睡眠的质量，0 ～ 3 分表示不影响睡眠，4 ～ 6 表示入睡困难，7 ～ 10 表示无法入睡。

1.4.3 疗效评价 将术后疼痛下降≥ 50%为有效缓解，＜ 50%为未有效缓解，评估术后7 d、3 个月的疼痛缓解有效率。

1.5 样本量估算 根据前期预实验以及文献回顾，预计单纯PRF 治疗PHN 的有效率为50%，BTX-A皮内注射联合PRF 治疗PHN 的有效率为85%［10］。根据样本量计算公式得出总样本量至少为80，预计失访为20%。

1.6 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计软件，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，治疗前后对比采用配对t检验，组间比较采用两独立样本的t检验，非正态分布的计量资料采用秩和检验，计数资料用例数或比例表示，采用χ2检验，以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效

2.1.1 两组患者NRS 评分的比较 B 组和C 组在术后各时间点的NRS 评分与基线相比均明显下降（P＜ 0.05）。两组在术后1、7 d 的NRS 评分差异无统计学意义（P＞ 0.05），B 组在术后3 d、1、2 及3 个月的NRS 评分低于C 组（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组NRS 评分的比较Tab.2 Comparison of NRS scores between the two groups ±s

表2 两组NRS 评分的比较Tab.2 Comparison of NRS scores between the two groups ±s

注：与术前比较，*P ＜ 0.05

时间术前术后1 d术后3 d术后7 d术后1个月术后2个月术后3个月P值0.928 0.525 0.019 0.132＜ 0.001＜ 0.001 0.001 B组7.01 ± 1.44 4.63 ± 1.38*3.50 ± 1.23*2.30 ± 1.26*1.70 ± 0.88*1.70 ± 1.15*1.97 ± 1.30*C组7.10 ± 1.42 4.83 ± 1.02*4.50 ± 1.91*2.73 ± 0.91*3.03 ± 1.52*3.60 ± 1.75*3.53 ± 1.81*t值0.090 0.639 2.416 1.526 4.162 4.963 3.845

2.1.2 两组患者SF-MPQ 评分的比较 B 组和C组在术后各时间点的SF-MPQ 评分与基线相比均明显下降（P＜ 0.05）。两组在术后1、3 及7 d 的SF-MPQ 评分差异无统计学意义（P＞ 0.05），B 组在术后1、2 及3 个月的SF-MPQ 评分显著低于C 组（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组SF-MPQ 评分的比较Tab.3 Comparison of SF-MPQ scores between the two groups ±s

表3 两组SF-MPQ 评分的比较Tab.3 Comparison of SF-MPQ scores between the two groups ±s

注：与术前比较，*P ＜ 0.05

时间术前术后1 d术后3 d术后7 d术后1个月术后2个月术后3个月P值0.379 0.803 0.103 0.140 0.002 0.001 0.001 B组27.80 ± 5.67 19.77 ± 5.24*13.57 ± 3.92*9.07 ± 3.66*6.10 ± 3.01*5.77 ± 3.94*5.97 ± 4.14*C组26.27 ± 7.58 19.40 ± 6.08*16.00 ± 7.03*10.63 ± 4.42*10.13 ± 5.91*11.80 ± 7.28*11.97 ± 7.37*t值-0.887-0.250 1.656 1.495 3.330 3.993 3.890

2.1.3 两组QS 评分的比较 B 组和C 组在术后各时间点的QS 评分与基线相比均明显下降（P＜0.05），两组在术后1、3、7 d 及1 个月的QS 评分差异无统计学意义（P＞ 0.05），B 组在术后2、3 个月的QS 评分低于C 组（P＜ 0.05）。见表4。

表4 两组QS 评分的比较Tab.4 Comparison of QS scores between the two groups ±s

表4 两组QS 评分的比较Tab.4 Comparison of QS scores between the two groups ±s

注：与术前比较，*P ＜ 0.05

时间术前术后1 d术后3 d术后7 d术后1个月术后2个月术后3个月P值0.167 0.702 0.504 0.378 0.019 0.006 0.001 B组5.83 ± 1.91 3.93 ± 1.50*2.80 ± 1.34*1.77 ± 1.19*1.20 ± 1.15*1.20 ± 1.51*1.27 ± 1.53*C组5.13 ± 1.96 3.77 ± 1.83*3.10 ± 2.04*2.07 ± 1.41*2.27 ± 2.11*2.53 ± 2.03*2.83 ± 2.03*t值-1.400-0.385 0.672 0.888 2.423 2.882 3.370

2.2 两组有效率的比较 术后7 d 时，两组疼痛缓解的有效率为90%（27/30）；术后3 个月时B 组缓解的有效率为90%（27/30），而C 组有效率下降至56.7%（17/30）。

2.3 血清IL-1β和CGRP水平 两组患者术后3 d血清中的IL-1β 和B 组术后3 d CGRP 含量均较术前明显下降（P＜ 0.05），且B 组IL-1β 和CGRP 的下降程度较C 组更明显，见表5。

表5 血清中IL-1β 与CGRP 的含量Tab.5 Serum levels of IL-1β and CGRP ±s，pg/mL

表5 血清中IL-1β 与CGRP 的含量Tab.5 Serum levels of IL-1β and CGRP ±s，pg/mL

注：与术前比较，*P ＜ 0.05

时间IL-1β术前B组C组t值P值术后3 d CGRP术前术后3 d 47.12 ± 9.92 21.52 ± 11.21*54.50 ± 24.53 30.56 ± 8.46*1.525 3.521 0.135 0.001 0.259 0.001 113.02 ± 13.56 77.76 ± 15.36*107.37 ± 23.50 98.82 ± 21.00-1.142 4.434

2.4 两组安全性比较 C 组3 例不良反应：1 例双手震颤，1 例射频处瘙痒，1 例皮内注射部位轻度麻木，总发生率10%。B 组6 例不良反应：1 例眼睑下垂、1 例口角歪斜，1 例头晕及左耳疼痛，1 例注射部位瘙痒。两组不良反应均在7 d内缓解。两组不良反应的发生率差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

3 讨论

PHN 属于难治性神经病理疼痛，药物治疗常效率低下，需要微创介入干预治疗［3］。近年来，PRF 由于其对神经损伤少，逐渐应用于PHN，有效减轻了患者异位放电引起的疼痛［11］；但局部皮肤触诱发痛却缓解不佳［4］。本研究为联合治疗，重点针对具有痛觉过敏的患者。研究发现两组术后各时间点的疼痛程度较术前均有缓解。除B 组术后第3 天的NRS 评分明显低于C 组患者外，在术后7 d 内两组的NRS 和SF-MPQ 差异无统计学意义（P＞ 0.05）。因此，我们考虑接受BTX-A 皮内注射联合PRF 治疗患者7 d 以内的疼痛缓解主要是来自于PRF。研究显示PRF可以通过调节神经功能、抑制炎症因子释放、促进神经生长因子释放等机制在短期内缓解患者疼痛［12］。CHEN等［13］比较PRF与皮内注射BTX-A 治疗PHN 的疗效，结果显示二者均可以有效缓解疼痛，但长期疗效无显著差异，但皮内注射BTX-A 更方便简洁。

本研究显示皮内注射BTX-A 联合PRF 治疗PHN 的优势主要体现在中远期疗效上。PENG等［14］研究显示BTX-A 对急性期带状疱疹性神经痛与PHN 均有较好的疗效，且可以降低后遗症发生率。这与BTX-A 的功能密切相关，BTX-A 能抑制细胞囊泡融合和神经递质释放、避免被机体的泛素-蛋白酶体降解体系分解，从而影响神经免疫通路的传导与炎症级联的放大。有研究［15-16］报道单次BTX-A 治疗后的3 ～ 6 个月，仍可观察到稳定的镇痛效果，且提高疼痛阈值。由此可见，皮内注射BXT-A 联合PRF 治疗PHN 具有起效迅速、维持时间长的明显优势。

本研究发现术后3 d IL-1β 和CGRP 降低，且B 组的下降程度更加显著。这与既往研究发现BTX-A 和PRF 均可抑制IL-1β 和CGRP 表达的结论基本相符［17-19］。IL-1β 是神经炎症或损伤时活化的小胶质细胞和星形胶质细胞释放的一种促炎因子，可促进白三烯、前列腺素E 等物质释放，导致疼痛发生。CGRP 是一种主要分布在脊髓背根神经节和三叉神经节中的神经肽。CGRP 同样被发现在神经病理性疼痛患者中明显增加，且其含量与疼痛强度呈正相关。王蕊等［18］发现PRF 对IL-1β 的抑制程度在术后3 d 即达到高峰，不会随时间的延长而变化。但在本研究中，术后3 d 后两组患者疼痛程度仍逐渐降低，且B 组中远期疼痛缓解程度明显优于C组。因此，我们考虑BTX-A缓解PHN 疼痛可能的机制之一是抑制神经炎症［20］。BTX-A的不足为镇痛作用起效时间慢，通常在注射3 ～ 7 d 以后发挥镇痛作用，而PRF 的优点之一即为起效迅速［13］。本研究将皮内注射BTX-A 与PRF结合，可以相互弥补彼此的缺点，迅速缓解PHN。

在本研究中，B 组术后最多见的并发症为注射区域的感觉异常，如麻木、瘙痒，但两组差异无统计学意义，且不良反应均为暂时性，其他为面部注射后眼睑下垂、口角歪斜、高低眉等不良反应［21］。BTX-A 安全性高，BTX-A 的中毒量和致死量在2 500 ～ 3 500 U 之间，本研究中所有患者的治疗量均在100 U 以内，均在安全剂量范围内［22］。

综上所述，BTX-A 联合PRF 治疗PHN 可以有效减轻其疼痛程度、改善睡眠质量，安全性高，尤其对有触痛的患者。但对于BTX-A 治疗PHN 在使用剂量、注射部位等缺乏专家共识、指南，由于该药物的毒性，暂未有在外周神经旁、背根神经节等部位的研究，其在中枢与外周的镇痛机制仍需进一步阐明。由于本研究为单中心的单盲随机对照试验，样本量相对较小，未来需要大样本、多中心的双盲随机对照试验进行进一步研究。

【Author contributions】HE Lei performed the experiments andwrote the article.ZHANG Yue performed the experiments.OU Cehua revised the article.LI Fubo designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.