免疫治疗对晚期食管癌患者的临床疗效及安全性分析

吕春燕 杨潇 赵亮

食管癌是当前临床较为常见的恶性肿瘤之一。有统计数据表明，全球范围内的恶性肿瘤发生率排名中，食管癌排在第8位，致死率则排在第6位[1]。临床以其组织病理学的不同为依据，通常将其分为食管腺癌及食管鳞状细胞癌，在地理位置不同的前提下，患者的发病种类也有一定差别。如西方国家以食管腺癌为主，国内则以鳞状细胞癌为主[2]。随着医疗技术的不断更新，临床对于食管癌治疗的先进药物越来越多，方法也在不断完善和优化；但对于晚期患者而言，5年期生存率依然较低，仅5%左右[3]。在生活条件、饮食结构、不良生活习惯等因素的影响下，我国食管癌患者的人数也在不断大幅增加，据2020年的相关数据调查显示，仅此1年，国内因食管癌死亡的患者就超过30万例，在国内癌症死亡人数中的占比超过10%。食管癌的发病机制较为复杂，主要与长时间吸烟、大量饮酒、习惯食用过烫食物等因素具有密切的相关性。近年来，随着肿瘤免疫治疗应用范围的不断扩大，其在肾细胞癌、非小细胞肺癌等晚期患者治疗中均获得了显著疗效；因此，越来越多的学者尝试将其应用于晚期食管癌的治疗中。随着研究的不断深入发现，免疫治疗相比于放化疗治疗方案存在诸多优势，不仅能对恶性肿瘤细胞的增生进行抑制，加快其消亡进度，还能为患者减少不良反应，具有较高的安全性。目前，临床针对晚期食管癌患者实施免疫治疗的药物以卡瑞丽珠单抗、信迪利单抗、帕博丽珠单抗为主。本研究主要对2020年7月—2022年12月滕州市工人医院接受卡瑞利珠单抗免疫治疗的晚期食管癌患者78例的临床资料展开回顾性分析，并在对其治疗前后的各项指标数据展开比较后，分析该治疗方法在晚期食管癌中的临床疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年7月—2022年12月滕州市工人医院接受免疫治疗的晚期食管癌患者78例。纳入标准：（1）经病理检查确诊为晚期食管癌者。（2）具备良好的沟通理解能力者。（3）患者及家属已经对本课题研究进行详细调查，并签署知情同意书。排除标准：（1）年龄＞80岁高龄患者。（2）合并严重免疫功能异常者。（3）因自身原因无法坚持到研究结束，中途退出者。随机将患者分为化疗组（n＝31）与联合治疗组（n＝47）。化疗组男性18例（58.06%），女性13例（41.94%）；年龄36～80岁，平均（61.14±8.32）岁；癌症类型与分期情况：鳞癌21例，腺癌10例；TI～T4期分别为3、6、14、5例；N1期2例，N2期1例。联合治疗组男性30例（63.83%），女性17例（36.17%）；癌症类型与分期情况：鳞癌32例，腺癌15例；TI～T4期分别为6、8、17、6例；N1期3例，N2期1例。2组患者资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。参与患者资料均由相关研究人员负责收集、整理。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

患者均接受相同的基础治疗。在此基础之上，化疗组：第1、8天静脉滴注白蛋白结合型紫杉醇（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20183044，规格：100 mg）200 mg/m2，第2～4天静脉滴注顺铂（齐鲁制药有限公司， 国药准字H37021358，规格：10 mg）40 mg/m2。联合治疗组在化疗组基础上加用卡瑞利珠单抗免疫治疗：卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027，规格200 mg/支）。应用方法如下：在0.9%的氯化钠溶液中加入注射用卡瑞利珠单抗1支（200 mg），配合无菌技术复溶及稀释后，以静脉滴注的方式注入患者体内，1 d/次。滴注时间首次应设定为90 min，之后可逐渐调整至60 min，每间隔3周用药1次。对2组患者的临床疗效及安全性展开评价分析。

1.3 观察指标

（1）统计治疗2个周期后，2组患者的临床疗效，根据RECISTl疗效评价标准（2000） 评估治疗反应。完全缓解（complete remission，CR）：影像学检测结果证实，目标结节灶短轴发生明显减小，仅存不足10 mm，且另外所有病灶均已完全消失不见。部分缓解（partial relief，PR）：与基线相比，那些具备测量意义的目标病灶的所有直径相加不足30%；目标结节灶总和以短径为准，另外的病灶以长径为准。疾病进展（progressive disease，PD）：参照标准为本课题研究期间所有测量的靶病灶直径之和的最小值，但还要确保该值的增加幅度超过20%，若相比之下，基线测量值更小，则需以其作为标准。另外，直径和的绝对值上涨幅度应超过5 mm以上。疾病稳定（stable disease，SD）：所有涉及的目标病灶缩小幅度均未满足PR的相关标准，增长的幅度与PD存在一定差距，研究过程中，参考值需以直径相加的最低值为准。客观缓解率（objective response rate，ORR）＝（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。疾病控制率（disease control rate，DCR）＝（完全缓解+部分缓解+稳定）例数/总例数×100%。对患者无进展生存期（progression- free survival，PFS） 及总生存时间（overall survivaltime，OS） 行统计学分析[4]。

（2）统计治疗2周期后，2组治疗后发生的不良反应情况。

1.4 随访

所有参与患者均能配合在居住地医院或者医院的随访、复查等相关工作，并在与患者和家属的交流中全面了解其病情的变化。患者随访时间6～24个月，平均（15.70±0.32）个月。

1.5 统计学处理

采用SPSS 21.0统计学软件进行分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本均数t检验；计数资料用n（%）表示，行χ2检验。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

免疫治疗组客观缓解率（22.58%）与疾病控制率（48.39%）低于联合治疗组（46.81%、53.19%），差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 免疫治疗组与联合治疗组临床疗效比较[例（%）]

2.2 2组不良反应比较

联合治疗组不良反应发生率（32.26%）低于免疫治疗组（64.52%），差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表2 免疫治疗组与联合治疗组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

食管癌是一种主要发生在食管上皮组织细胞的恶性肿瘤，以鳞状细胞癌为主。其诱发因素较多，且具有一定的复杂性。大量的实践研究证实，食管癌的发生、发展与不良饮食结构及生活习惯、长时间大量吸烟、饮酒等因素均存在着密切的相关性。中国是世界范围内食管癌发病率相对较高的国家之一。由于食管癌在发病早期的症状不甚明显，很容易被患者忽视，从而导致病情加重，多数患者就诊时就已发展至中晚期。现阶段，针对晚期食管癌患者的治疗方法很多，如手术、放疗、化疗及免疫治疗等。因食管位置的特殊性，实施手术方法对食管肿瘤进行切除，很容易导致大量出血或对神经造成伤害，再加上食管癌患者的年龄普遍较大，所以食管癌实施手术治疗的风险性相对较高。晚期食管癌的恶性肿瘤扩散范围也随着病情的加重不断扩大，给手术治疗带来较大难度，因此临床一般不会建议晚期食管癌患者实施手术治疗。化疗可有效杀灭恶性肿瘤细胞，抑制恶性肿瘤细胞增殖和扩散。因此，化疗在晚期食道癌治疗中仍占据着重要位置，但化疗在杀伤恶性肿瘤细胞的同时也会杀灭正常细胞，损害患者的免疫功能，患者放化疗后会出现呕吐、脱发、腹泻等强烈不良反应。这也是临床对于免疫治疗展开的实践研究不断深入的主要原因。针对肿瘤的免疫治疗方法以应用抗体类药物为主，是近年兴起的先进疗法，可通过对患者免疫功能的激活而抑制肿瘤细胞的增殖。有研究显示，在食道癌晚期患者的治疗中应用帕博丽珠单抗可显著提升患者的客观缓解率与疾病控制率[5]。另有学者通过研究指出，选用纳武利尤单抗、伊匹木单抗联合应用的双免疗法，也能有效改善食道癌晚期患者的不适症状，促进其免疫功能的恢复[6]。虽然在当前的晚期食道癌治疗中，化疗有着无法撼动的地位，但不可否认的是，随着实践研究的不断深入，免疫治疗的重要性越来越高[7]。尽管大量的临床实践证明了免疫治疗的安全性及有效性，但在高龄患者或伴有自身免疫性疾病患者的治疗中，免疫治疗引发的不良反应以及对临床疗效的负面影响愈发凸显，成为业内学者不断探索的重要课题[8]。

卡瑞利珠单抗是PD-1免疫检查抑制剂的一种，为国产药物，是当前国内针对食管癌治疗最为常用的药物之一，其在其他恶性肿瘤治疗中也获得了良好效果，包括胃癌、肝癌、肺癌等[9]。相比于传统化疗模式，选用卡瑞利珠单抗进行免疫治疗具有多项无可比拟的独特优势：其一，由于细胞是一种独立而完整的生命单位，将其用于治疗，可充分激发患者的免疫功能，并对肿瘤细胞逃逸的环境进行破坏，进而在抑制肿瘤细胞增殖的同时，对其进行有效灭杀。其二，免疫治疗可避免肿瘤出现耐药性[10]。其三，免疫治疗能够在抑制肿瘤干细胞生成的基础上，有效消除细微转移病灶，同时将癌症再次复发的可能性降到最低。其四，免疫治疗能在控制病情加剧的同时，加快机体免疫功能恢复[11]。

本研究显示，应用白蛋白紫杉醇+顺铂化疗的化疗组在客观缓解率以及疾病控制率均低于联合治疗组，提示免疫治疗在晚期食道癌患者中的临床疗效较为理想，可通过增强患者的免疫功能对疾病加以控制。联合治疗组的不良反应发生率仅为32.26%，明显低于化疗组的64.52%，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。提示卡瑞利珠单抗免疫治疗引发的不良反应较少，用药风险较低，具有一定的安全性。其原因在于PD-1单抗对肿瘤细胞影响的同时，也对正常组织器官产生了相应的不良影响，致使其免疫功能出现异常，从而出现感染、发热等不良反应。毛细血管增生症则是卡瑞利珠单抗最常见的一种特异性不良反应，其诱发因素至今尚未明确，但通常认为是药物与靶外组织器官受体特异性结合而对血管内皮细胞产生刺激所致[12]。由于食管癌发展至中晚期，不仅食欲不佳，进食难度较大，且患者很容易发生腹胀、腹痛、食管溃疡等不良反应，进而呈现营养不良状态，导致免疫功能逐渐降低，患者的身体状况也会越来越差。而卡瑞利珠单抗在进入人体后，可通过抑制恶性肿瘤增长而改善患者进食困难症状，再加上免疫治疗相比于放化疗的不良反应及不适症状较少，患者的食欲也会逐渐恢复，从而有助于患者营养状态的恢复[13]。

综上所述，晚期食管癌患者在化疗的基础上应用卡瑞利珠单抗免疫治疗，可在提升患者客观缓解率与疾病控制率的同时，改善其营养状态及免疫功能，并有效减少不良反应的发生，是一种集有效性及安全性为一体的可靠治疗模式，具有较高的临床推广优势。