妊娠期高血压疾病患者血清Fibulin-3、IL-10水平变化及意义

刘伟玲，周林森，王娟

南通大学附属妇幼保健院产科，江苏南通 226007

妊娠期高血压疾病（HDP）是妊娠期特有的一组以血压异常升高为主要表现的妊娠期合并症。近年来，随着“二孩生育”政策的放开和高龄妊娠孕妇比例的增加，我国HDP发病率逐渐增加［1-3］。HDP可导致不良妊娠结局风险增加，给母婴生命健康造成严重威胁［4］。研究表明，血管内皮功能损伤和炎症反应在HDP 发生发展中扮演重要角色［5］。纤蛋白-3（Fibulin）-3 是一种分泌型糖蛋白，具有促血管内皮细胞增殖、迁移和修复血管内皮作用［6］。白细胞介素-10（IL-10）是一种具有免疫调节作用的细胞因子，能通过抑制炎性细胞因子表达发挥抗炎作用［7］。临床研究指出，血清Fibulin-3、IL-10 水平在HDP 患者中降低，可能作为HDP 的辅助诊断指标［8-9］。但关于二者与HDP病情程度和不良妊娠结局的关系较少研究。本研究拟探讨HDP 患者血清Fibulin-3、IL-10水平变化及临床意义，以期为改善母婴结局提供更多参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021 年1 月—2023 年1 月本院收治的HDP患者125例为HDP组，纳入标准：①年龄20～40 岁；②研究对象或其家属签署知情同意书；③HDP 符合《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》［4］诊断标准；④胎位正常、单胎妊娠、自然妊娠；⑤有完整的产检及分娩资料。排除标准：①中途退出/转院；②妊娠前高血压或已发展至子痫；③免疫性疾病或恶性肿瘤；④妊娠期糖尿病等其他妊娠期合并症；⑤入院前已接受任何HDP 相关治疗；⑥吸毒、酗酒史；⑦阴道炎、盆腔炎等生殖系统或其他部位感染；⑧多胎妊娠。125例HDP患者年龄22～39（28.13 ± 3.47）岁；孕前体质量指数18.77～26.78（22.64 ± 1.53）kg/m2；分娩孕周24～41［40.00（38.00，40.00）］周；产次：初产妇67 例、经产妇58 例；HDP 程度：GH 者54 例、PE 者40 例、SPE 者31例；收缩压144～176（131.37 ± 9.01）mmHg；舒张压102～136（97.10 ± 9.14）mmHg；24 h尿蛋白0.12～3.17［0.29（0.14，0.43）］g/24 h；白细胞计数3.15～16.25（9.14 ± 3.47）×109/L；血红蛋白73.00～155.00［122.00（114.00，132.00）］g/L；血小板计数70.57～339.20（150.37 ± 9.72）×109/L；总胆固醇3.74～6.54（4.17 ± 1.35）mmol/L；甘油三酯0.60～2.11（1.28 ± 0.29）mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇0.69～1.74（1.14 ± 0.11）mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇1.15～3.35（2.08 ± 0.39）mmol/L。HDP 患者根据《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》［4］分为妊娠期高血压（GH）组54 例、子痫前期（PE）组40 例、重度子痫前期（SPE）组31 例。并根据HDP 患者妊娠结局分为结局不良亚组35 例和结局良好亚组90例。妊娠结局不良包括母婴死亡、剖宫产、羊水污染（胎粪进入羊水）、早产（孕37 周前分娩）、新生儿窒息（Apgar评分≤7分）、胎儿生长受限（胎儿体质量或腹围＜同胎龄应有体质量或腹围第10百分位数）、低体质量儿（出生体质量＜2 500 g）/巨大儿（出生体质量≥4 000 g）、产后出血（分娩24 h 内出血量>500 mL）等［10］。另选取来我院常规产检的62 名健康孕妇为对照组，年龄21～38（28.04 ± 3.28）岁；孕前体质量指数18.84～26.77（22.57 ± 1.58）kg/m2。对照组与HDP 组比较，两组年龄和孕前体量指数比较具有可比性（P>0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。本研究孕妇均知情并签署同意书。

1.2 血清Fibulin-3、IL-10 水平检测 采集所有研究对象孕20周时空腹静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min（半径15 cm），取上层血清存储于-20 ℃的冰箱中。通过北京百奥莱博科技有限公司（编号：ZN2177-JFT、ZN2237-AKG）提供的酶联免疫吸附法试剂盒检测Fibulin-3、IL-10 水平，仪器为日本东芝GA800生化分析仪。

1.3 统计学方法 采用SPSS28.0 统计软件。计量资料符合正态分布以±s表示，比较采用t检验；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组比较行U检验；计数资料比较采用χ2检验。多因素Logistic 回归和受试者工作特征（ROC）曲线分析影响HDP 患者不良妊娠结局的因素及血清Fibulin-3、IL-10 水平对HDP 患者不良妊娠结局的预测价值，血清Fibulin-3、IL-10 水平单独与联合预测HDP 患者不良妊娠结局的曲线下面积（AUC）比较采用DeLong 检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组血清Fibulin-3、IL-10水平比较 HDP 组与对照组血清Fibulin-3 水平分别为（53.17 ± 9.11）、（82.25 ± 8.71）g/mL，IL-10 水平分别为（2.79 ±0.45）、（4.12 ± 0.55）pg/mL，HDP 组血清Fibulin-3、IL-10水平低于对照组（P＜0.05）。

2.2 不同病情程度HDP 患者血清Fibulin-3、IL-10水平比较 GH 组、PE 组、SPE 组血清Fibulin-3、IL-10水平依次降低（P均＜0.05）。见表1。

表1 不同病情程度HDP患者血清Fibulin-3、IL-10水平比较（± s± s）

表1 不同病情程度HDP患者血清Fibulin-3、IL-10水平比较（± s± s）

注：与GH组比较，*P＜0.05；与PE组比较，#P＜0.05。

组别GH组PE组SPE组n 54 40 31 F P IL-10（pg/mL）3.17 ± 0.29 2.67 ± 0.19*2.30 ± 0.33*#105.510＜0.05 Fibulin-3（ng/mL）60.65 ± 5.96 51.17 ± 3.22*42.70 ± 6.90*#107.918＜0.05

2.3 结局不良亚组与结局良好亚组临床资料比较 结局不良亚组HDP 程度、收缩压、舒张压、24 h尿蛋白高于结局良好亚组，Fibulin-3、IL-10 水平低于结局良好亚组（P均＜0.05），两组年龄、孕前体质量指数、分娩孕周、产次等资料比较差异无统计学意义（P均>0.05）。见表2。

表2 结局不良亚组与结局良好亚组临床资料比较

2.4 影响HDP患者不良妊娠结局的多因素Logistic回归分析结果 以妊娠结局（不良/良好=1/0）为因变量，表2 有统计学意义的HDP 程度（GH/PE/SPE=1/2/3）、收缩压、舒张压、24 h尿蛋白、Fibulin-3、IL-10为自变量，建立影响HDP 患者不良妊娠结局的多因素Logistic 回归模型。结果显示，PE、SPE 为HDP 患者不良妊娠结局的独立危险因素，Fibulin-3、IL-10升高为独立保护因素（P均＜0.05）。见表3。

表3 影响HDP患者不良妊娠结局的多因素Logistic回归分析结果

2.5 血清Fibulin-3、IL-10 水平对HDP 患者不良妊娠结局的预测价值 血清Fibulin-3、IL-10 水平联合预测HDP 患者不良妊娠结局的AUC为0.909，大于血清Fibulin-3、IL-10 水平单独预测的0.813、0.809（P均＜0.05）。见表4。

表4 血清Fibulin-3、IL-10水平对HDP患者不良妊娠结局的预测价值

3 讨论

HDP 是妊娠期常见疾病，以血压升高为主要临床表现，可伴有多器官或多系统功能损害，持续的血压升高能引起胎盘和母体多器官缺血，影响胎儿营养、氧气供应和母体器官损害，增加母婴死亡、剖宫产、羊水污染、早产、新生儿窒息、胎儿生长受限、低体质量儿/巨大儿和产后出血等不良妊娠结局风险，且存活母亲和胎儿未来心血管疾病风险也会大大增加，是导致全世界孕产妇和胎儿发病及死亡的重要原因之一［11-12］。本组HDP患者不良妊娠结局发生率为22.58%（35/155），与国内学者报道基本接近［13］，说明HDP患者不良妊娠结局发生率较高。

Fibulin 是一类在细胞外基质形成和稳定中发挥作用，具有分泌功能的糖蛋白家族，Fibulin-3由含表皮生长因子的纤维蛋白样细胞外基质蛋白1 编码，能通过维持细胞外基质稳定性和完整性，以维持血管内皮正常功能［6］。LIN 等［14］研究报道，上调Fibulin-3 能通过降低基质金属蛋白酶2/9 表达改善大鼠血管内皮功能，进而改善血管健康。ZHANG 等［15］研究报道，上调Fibulin-3能促进血管内皮细胞增殖、迁移和血管生成，抑制血管内皮细胞凋亡，进而修复原发性高血压患者血管内皮损伤。上述研究提示，Fibulin-3 具有血管内皮功能保护作用。王晶等［8］报道，血清Fibulin-3 水平能预测HDP 发生。因此推测血清Fibulin-3 可能影响HDP 病情和妊娠结局。本研究结果显示，HDP 患者血清Fibulin-3 水平随着病情加重而降低，是HDP 患者不良妊娠结局的独立保护因素，说明血清Fibulin-3 水平降低与HDP 病情加重和不良妊娠结局风险增加有关。分析原因可能是低Fibulin-3 水平会降低细胞外基质稳定性和完整性，导致血管内皮功能受损，加剧母体器官和胎盘缺血、缺氧，进而加重HDP 病情和增加不良妊娠结局风险。Fibulin-3水平降低还可能通过增强氧化应激以损伤血管内皮，进而导致HDP 病情加重和不良妊娠结局风险增加［15］。

炎症反应是导致HDP 发生发展的另一个重要机制，炎症能损伤胎盘滋养层细胞导致胎盘螺旋动脉重塑异常、胎盘灌注减少和血管内皮损伤，同时缺血的胎盘和受损血管内皮又会释放大量炎症因子形成炎症级联反应，促进HDP 发生发展［16］。IL-10 是由间充质干细胞、自然杀伤细胞、T/B 淋巴细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞等众多免疫细胞产生的多功能抗炎细胞因子，可在转录水平上抑制肿瘤坏死因子-α 和IL-1/6/8 等促炎细胞因子合成，进而抑制炎症发生发展［17］。GILLIS 等［18］研究报道，外源性注射IL-10能降低高血压大鼠炎症反应，增加一氧化氮活性，进而降低大鼠血压水平。上述研究提示，IL-10具有重要的抗炎作用，且对胎盘炎症具有保护作用。同时临床研究指出，血清IL-10 水平能预测HDP 发生［19］。因此推测血清IL-10 可能影响HDP 病情和妊娠结局。本研究结果显示，HDP患者血清IL-10水平随着病情加重而降低，是HDP 患者不良妊娠结局的独立保护因素，说明血清IL-10 水平降低与HDP 病情加重和不良妊娠结局风险增加有关。可能原因是IL-10 水平降低会促进促炎细胞因子转录合成，引起血管内皮和胎盘功能障碍，导致HDP 病情加重和妊娠结局不良［18］。

本研究结果发现，PE、SPE 会增加HDP 患者不良妊娠结局风险，考虑原因可能是PE、SPE 患者已出现多器官或多系统损害，增加胎盘功能损害，因此不良妊娠结局风险更高。最后本研究通过绘制ROC 曲线发现，血清Fibulin-3、IL-10 预测HDP 患者不良妊娠结局的AUC分别为0.813、0.809，联合预测HDP 患者不良妊娠结局的AUC为0.909，大于血清Fibulin-3、IL-10 水平单独预测。说明检测血清Fibulin-3、IL-10 水平有助于HDP 患者不良妊娠结局的辅助预测，且联合检测血清Fibulin-3、IL-10 水平能提升预测价值。但本研究结果还有待多中心研究进一步验证。

综上所述，HDP 患者血清Fibulin-3、IL-10 水平降低，且随着病情加重而降低，是HDP 患者不良妊娠结局发生的独立影响因素，血清Fibulin-3、IL-10水平联合预测HDP 患者不良妊娠结局的价值较高，可能成为HDP患者妊娠结局不良的辅助预测指标。