耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌中心静脉插管相关性血行感染危险因素分析

费东生 曹延会 孟祥林 南川川 赵鸣雁 徐海燕

(哈尔滨医科大学附属第一医院重症医学科，黑龙江 哈尔滨 150001)

鲍曼不动杆菌(Ab)是医院获得性感染的重要病原菌，其主要的定植部位在呼吸道，并容易对多种抗菌药物产生耐药。碳青霉烯类抗生素曾是治疗Ab医院感染的首选药物;但是，随着近年来亚胺培南、美罗培南在临床的广泛应用，对其耐药的Ab也日益增多，尤其在2003年以后，耐碳青霉烯类抗生素的Ab(carbapenem-resistant A cinetobacter baumannii，CRAb)在 ICU中的感染率逐渐升高，导致死亡率显著升高，而CRAb所致的中心静脉插管相关性血运感染(CLABSI)的病死率更高，直接影响患者预后。本研究对我院ICU住院患者CLABSI中分离的Ab感染及耐药情况进行回顾性分析，探讨CRAb所致的CLABSI的危险因素。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2007年7月至2010年6月入住哈尔滨医科大学附属第一医院ICU并临床诊断为CRAb相关CLABSI的患者。以CRAb分离株对碳青霉烯类抗生素(亚胺培南或美罗培南)的体外抑菌活性(MIC)≥16 mg/L为标准，另按1∶1选择同期分离、入住同一病区、年龄相近(±5岁)的CRAb感染病例为对照组。CSAb指对亚胺培南和美罗培南的MIC≤4 mg/L;若为同一患者，药敏结果以第一次分离株的鉴定结果为准。CLABSI诊断标准参考卫生部2001年发布的医院感染诊断标准，美国感染性疾病协会(IDSA)2005年发布的关于CLABSI的诊治指南。

1.2 方法

1.2.1 诊断 明确的CLABSI指有中心静脉插管的患者出现临床感染，且由外周血和导管标本培养分离出相同致病菌。参照美国疾病控制中心(CDC)指南，凡具有发热(体温＞38℃)、寒战和血压降低等症状之一，并符合以下条件者诊断为CLABSI:①住ICU时间＞48 h，中心静脉导管血、导管尖端和外周血培养≥1次分离出相同致病菌;②确诊血行感染前48 h内已留置中心静脉导管。按照住院期间CLABSI的耐药情况分为CRAb组及碳青烯类抗生素敏感Ab(CSAb)组。有以下情况之一者排除在此次研究之外:①年龄＜18岁;②中心静脉插管前已出现寒战、发热等感染症状;③入住ICU＜48 h;④临床资料不全者。多次诊断脓毒血症者仅纳入首次感染的资料。

1.2.2 微生物学标本及培养 所有患者中心静脉插管拔除之前，经中心静脉插管及外周留取静脉血培养。碘伏消毒，小心拔除中心静脉插管，并在无菌条件下留取中心静脉插管尖端约5 cm，立即送微生物研究室以Maki法进行培养。各种标本均在37℃条件下培养48 h。

1.2.3 病原体鉴定及药敏试验 细菌鉴定方式与步骤按卫生部医政司编写的《全国临床检验操作规程》进行培养分离鉴定，由我院检验科微生物研究室完成所有菌株，以法国生物梅里埃公司VITEK-2 COMPACT鉴定板鉴定。采用美国实验室标准化委员会(NCCLS)的常规方法对分离细菌进行鉴定。结果判断标准参照2005年CLSI的临界值判定敏感、耐药、中介。

1.2.4 收集资料 采用回顾性研究方法，设计病例调查表后查阅出院病历，调查项目包括:①患者情况:姓名、性别、年龄、诊断、入院时间、入住ICU时间、入住ICU时的生命体征、进行外周血和导管标本培养前24 h的急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)、基础疾病、机械通气(方式及时间)、首次分离到Ab时的住院天数以及ICU入住时间、营养方式、CD3细胞计数、D-二聚体水平、活化部分凝血酶测定(APTT)、气管插管、胃肠减压、留置尿管等侵袭性操作;②药物使用情况:抗生素治疗种类与天数，分离出Ab前14 d抗菌药物的使用情况，免疫抑制药(糖皮质激素)的应用，抑酸剂的使用情况等;③感染情况:CLABSI发生时间，药敏结果，有无合并其他病原菌感染，预后等。

1.3 统计学处理 应用SPSS16.0统计软件，计量资料以s表示，组间比较采用成组t检验;计数资料用例数表示，组间采用χ2检验。

2 结果

2.1 CRAb所致的CLABSI的基本情况 在本研究时间内，我院ICU发生Ab感染CLABSI患者共105例，对碳青霉烯类抗生素耐药的占38例，其中符合CRAb致CLABSI医院感染诊断标准且符合本研究条件患者共30例。研究组年龄27～76〔平均(60±14)〕岁，对照组29～77〔平均(59±13)〕岁;两组男均各占21例(70%)。两组患者的基本情况如年龄、性别、基础疾病等无统计学差异。见表1。

2.2 抗菌药物敏感性试验结果 CRAb药敏结果显示不仅对亚胺培南及美罗培南耐药，对β内酰胺类、氟喹诺酮类和磺胺类耐药严重，对头孢曲松、头孢他啶、氨曲南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、环丙沙星、复方磺胺甲唑的耐药率均为100%;对氨基糖苷类中阿米卡星也有较高的耐药率，为83%;仅对头孢哌酮-舒巴坦、米诺环素有较高敏感性(耐药率43.3%)。而本研究CSAb组分离的菌株耐药率也较高，对多种抗生素产生耐药。见表2。

表1 CRAb组与CSAb组患者的基本情况比较〔n(%)，n=30〕

表2 CRAb组与CSAb组耐药情况〔n(%)，n=30〕

2.3 单因素分析 进行外周血和导管标本培养前24 h APACHEⅡ评分≥20、中心静脉插管留置时间≥14 d、分离出Ab前14 d内使用过碳青霉烯类抗生素治疗≥7 d、分离出Ab前14 d内使用β内酰胺类抗生素、全肠外营养、CD3细胞计数、D-二聚体、APTT均与 CRAb所致的 CLABSI显著相关(P＜0.05)。但是，年龄、入住ICU时间、基础疾病、应用抑酸剂以及一些侵袭性操作如气管插管、胃肠减压、留置尿管等在CRAb及CSAb组之间无统计学差异。见表3。

表3 ICU中CRAb致CLABSI的单因素分析〔n(%)，n=30〕

2.4 多因素分析 进一步行Logistic多元回归分析，分离出Ab前14 d内接受过碳青霉烯类抗生素治疗≥7 d、中心静脉插管留置时间≥14 d、进行外周血和导管标本培养前24 h APACHEⅡ评分≥20是ICU中CRAb所致CLABSI的独立危险因素。

3 讨论

根据美国国家医院感染调查(NNIS)资料显示，血行性感染占医院获得性感染的第4位，且患病率呈上升趋势。曾有文献显示ICU中的血行性感染有40%以上与导管，特别是中心静脉插管有关〔1〕。近期有文献报道ICU中的CLABSI近80%以上与中心静脉插管有关，病死率可达60%〔2〕。而一旦出现多重耐药菌株甚至泛耐药菌株的血行性感染，无疑会进一步导致病死率的增加和医疗费用的增长〔3〕。因此，耐药背景下的CLABSI也将是临床医生面临的巨大挑战。Ab耐药性的出现限制了抗生素的选择，而CRAb相关的CLABSI的出现，使临床医生面临无药可选、无药可用的困难处境。

本研究显示2007年7月至2010年6月我院ICU血和导管标本培养所分离的Ab的耐药率也较高，无论是研究组还是对照组，均对多种抗生素产生耐药，这与文献报道相似〔4〕;CSAb组对多种抗生素产生不同程度的耐药，多为多重耐药菌株;而CRAb组，药敏结果显示，CRAb对β内酰胺类、氟喹诺酮类和磺胺类耐药严重，对头孢曲松、头孢他啶、氨曲南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、环丙沙星、复方磺胺甲唑的耐药率均为100%;对氨基糖苷类中阿米卡星也有较高的耐药率，为83.3%;但对头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素敏感率高于50%，多为泛耐药菌株。不动杆菌属细菌对舒巴坦敏感，可作为临床CRAb菌株感染治疗的选择。头孢哌酮/舒巴坦及米诺环素联合治疗泛耐药的CRAb感染可能会有一定疗效，舒巴坦对Ab有独特的杀菌作用;而90%的泛耐药Ab产OXA-23型碳青霉烯酶，而该酶对米诺环素敏感〔5〕。目前用于治疗CRAb感染可选药物极为有限，一旦出现碳青霉烯类抗生素耐药，就意味着对目前常用的广谱抗菌药物均耐药，常常使临床医生面临无药可选、无药可用的困难处境，高毒性的黏菌素或多黏菌素类可能是最后无奈的选择。而CLABSI死亡相关的最常见危险因素是病情程度以及是否尽早接受适当的抗生素治疗〔6〕。因此，在临床上如何早期筛选耐药背景下CRAb相关的CLABSI的患者显得尤为重要。本次回顾性研究是按照相同病原体的不同耐药情况对CLABSI患者进行分组，直接调查CRAb导致CLABSI发生的危险因素。

多因素分析(Logistic回归)发现:分离出Ab前14 d内接受碳青霉烯类抗生素治疗≥7 d是CRAb相关的CLABSI的独立危险因素，其相对危险度(OR)为6.112。这与多个国内外研究相似〔1，5，7〕。有研究显示，2003 ～2004 年 Ab 耐药菌株上升显著，对亚胺培南的耐药率从4.5%上升到的18.2%，其原因除与亚胺培南广泛使用有关外，还与耐药菌株在医院环境中定植及在病房间的传播有关〔5〕。可见，出现CRAb医院获得性感染与碳青霉烯类抗生素的选择性压力有关。病原学诊断始终是临床医生关注的难点，由于入住ICU重症感染患者的复杂性以及医院内获得性感染非特异性症状的存在，临床医生经常很难确定病原微生物的种类、经常没有微生物检查的阳性结果，大多数临床医生会选择降阶梯治疗方案、“广覆盖”原则，碳青霉烯类抗生素常成为首选。大量经验性广谱抗菌药物治疗造成抗菌药物选择性压力，势必增加多重耐药菌株的出现。本研究提示碳青霉烯类抗生素的使用时间与CRAb的CLABSI相关。那么，如何真正做到降阶梯治疗成为避免CRAb相关的CLABSI的关键。这也要求在经验性治疗之前留取病原学标本进行培养和药敏试验，尽快明确病原学诊断并实施真正意义的降阶梯治疗——目标治疗，避免长时间广谱抗菌治疗引起的不良反应与附加损害。优化碳青霉烯类抗生素的使用以及尽快实施目标治疗，缩短碳青霉烯类抗生素的使用时间将有效避免ICU内CRAb相关的CLABSI的发生。

中心静脉插管留置时间≥14 d也是CRAb相关的CLABSI的独立危险因素。已有文献证实CLABSI的发生与导管留置的时间具有相关性，国外有研究发现CLABSI的危险因素包括导管的选择、中心静脉插管留置时间、基础疾病等〔8〕。中心静脉插管在ICU中被广泛应用于血流动力学监测、液体复苏、全肠外营养和血液净化治疗等，测压传感器及导管管腔有全胃肠外营养液和血液滞留，容易出现细菌定植，使CLABSI的机会增加。随着中心静脉插管留置时间的延长，导管使用频率增加，被污染机会也增加，导致CLABSI的危险性增大。除了与ICU的导管操作有关外，还与护理人员经验以及ICU消毒、管理制度等有关。中心静脉插管留置时间越长，耐药菌株定植、感染机会越多，出现在同一医院的不同病人身上流行，耐药菌株的传播也是造成CRAb增加的主要原因〔5〕。因此，当患者病情稳定时，尽可能缩短中心静脉插管留置时间。

APACHEⅡ评分是临床上病情严重程度评估的常用指标，评分越高，病情越严重。有研究显示APACHEⅡ评分是ICU内CLABSI预后死亡的独立危险因素〔9〕。本研究发现进行外周血和导管标本培养前24 h APACHEⅡ评分≥20同样是CRAb所致的CLABSI的独立危险因素，提示对疾病严重程度的量化评估不仅可以用于患者进入ICU时预测预后、治疗后评价转归，在ICU发生CLABSI时同样也可以作为耐药菌感染的风险指标。APACHEⅡ评分越高，病情越重，对监测和治疗的手段需求越大，对中心静脉导管的依赖程度显著增加，需要中心静脉插管留置时间越长，出现耐药菌株定植、感染机会越多。因此临床上更应密切注意，早期筛选在耐药背景下CRAb相关的CLABSI的危重患者，加强耐药菌感染的预防和早期接受适当的抗生素治疗。

与既往一些研究不同的是，本研究并未发现CRAb组在年龄、入住ICU时间、基础疾病、应用抑酸剂以及一些侵袭性操作如气管插管、胃肠减压、留置尿管等与CSAb组之间存在统计学差异。这可能与对照组选择CSAb感染病例有关，说明这些因素可能与ICU内Ab相关的CLABSI相关，但对Ab对碳青霉烯类抗生素耐药无明显影响。

本研究也存在不足。回顾性调查性质以及样本量的原因可能会造成研究结论的局限性。其次，本研究未将CRAb组菌株进行同源性分析，无法验证CRAb相关的CLABSI与耐药菌株在医院环境中定植及在患者间传播的关系。尽管如此，本研究为国内ICU患者发生CRAb相关的CLABSI的危险因素提供了重要的参考依据。

综上所述，分离出Ab前14 d内接受碳青霉烯类抗生素治疗≥7 d、中心静脉插管留置时间≥14 d、进行外周血和导管标本培养前24 h APACHEⅡ评分≥20是ICU中CRAb所致的CLABSI的独立危险因素，临床上应积极筛查，为早期判断、及时干预创造时机。优化碳青霉烯类抗生素的使用、缩短碳青霉烯类抗生素的使用时间，尽快实施目标治疗以及尽可能缩短中心静脉插管留置时间将有效避免ICU内CRAb相关的CLABSI的发生。而对CRAb所致的CLABSI，选择大剂量的头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素可能是一种有效的选择。

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6 Meyer E，Schwab F，Schroeren-Boersch B，et al.Critical care〔J〕.Dis Am Mic，2010;14:113.

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8 Reed CR，Sessler CN，Glauser FL，et al.Central venous catheter infections:concepts and controversies〔J〕.Intensive Care Med，1995;21:177-80.

9 黄 伟，罗运山.ICU内中心静脉导管相关性血行性感染患者的预后危险因素与住院费用分析〔J〕.中国呼吸与危重监护杂志，2010;9(3):239-42.