癫痫伴抑郁的研究进展

王 玮 综述 李 云 审校

大理学院附属医院神经内科 大理 671000

癫痫患者中抑郁症的患病率明显高于正常人群或其他慢性疾病人群中的患病率，持续性癫痫发作的病人更易遭受抑郁困扰。据报道，社区调查中癫痫合并抑郁的患病率9%～29%，而医院研究中癫痫合并抑郁的患病率高达27%～58%［1］。目前已发现抑郁症是癫痫病人生活质量降低最主要的变量，抑郁症不仅使癫痫病人的生活质量降低，而且会增加癫痫患者的癫痫发作频率，进而影响癫痫的预后［2］。目前，癫痫伴抑郁的发病机制尚不完全清楚，诊断和治疗还存在较多问题，本文将对癫痫伴抑郁的发病机制、病变部位及治疗等方面进行综述。

1 发病机制

1．1 神经递质学说 至今大量临床和基础研究推测，抑郁和癫痫有共同的发病机制［2］。事实上，最近20年来，人们发现这两种疾病有一个双向关系，不仅癫痫病人更容易发生抑郁，而且抑郁病人罹患癫痫的几率也很大［3］。目前认为抑郁症发病的核心机制是由于中枢单胺类递质5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）等特定的神经递质的含量及其受体功能异常所致，某些癫痫动物模型也证实单胺类神经递质功能低下对致痫灶的点燃有易化作用，可以增加癫痫发作的易感性及严重程度［4］。

近年来，许多学者利用功能磁共振成像联合正电子发射体层摄影（position emission tomography，PET）技术对癫痫及癫痫伴抑郁患者大脑内5-HT 受体结合力进行研究，结果发现癫痫患者致癫灶内的5-HT1A受体结合力下降，而癫痫伴抑郁患者致癫灶内的5-HT1A受体结合力下降更明显［5］，并且致癫灶同侧的颞叶内侧结构、岛叶、颞叶外侧、对侧海马及中缝核的5-HT1A受体结合力均下降［6］，特别是同侧海马内的5-HT1A受体的结合力下降可能是颞叶癫痫患者产生抑郁症状的主要因素［7］。许多研究认为5-HT 能神经递质传递异常是癫痫伴抑郁的核心致病机制。但也有研究发现，颞叶癫痫伴抑郁症患者的大脑内5-HT 的再摄取减少，使得突触间隙5-HT 浓度增高，这种现象可能是5-HT1A受体结合力下降的一种代偿机制，可能提示5-HT 致病机制在癫痫伴抑郁中并不那么重要［8］。

1．2 神经内分泌学说 目前对癫痫病人下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴调节异常与抑郁症之间的关系已有较多深入研究。Sankar等［9］研究发现，癫痫患者海马中的IL-1β信号过度激活，导致了HPA 轴异常兴奋，血清皮质类固醇浓度增加，皮质类固醇会降低5-HT 受体的结合力，进而导致了抑郁症的发生。此外，研究发现皮质类固醇在高浓度时还具有神经毒性，会损伤海马CA3区的神经元；还会减少脑源性神经营养因子的释放，干扰海马齿状回颗粒细胞的神经发生，导致齿状回、海马锥体细胞层、杏仁核和颞叶皮层区域结构改变［10］。

1．3 炎性反应 动物实验发现慢性癫痫诱导了一些炎性细胞因子的表达，如IL-1β、IL-6 和INF-γ，这些炎性细胞因子可刺激大鼠海马中吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO1）的激活，IDO1是一种色氨酸代谢的限速酶，这种酶的增多干扰了色氨酸的正常代谢，进而影响了海马中5-羟色胺与色氨酸的比值，最终导致大鼠的癫痫伴发抑郁样行为［11］。

1．4 易感基因 研究发现，一种早期即刻基因fosB（Immediate-early gene），可以促进海马内神经干细胞的细胞增殖，缺乏fosB基因的小鼠由于海马神经发生受损表现出较重的抑郁行为和自发性癫痫［12］，因此，这种基因可能在癫痫伴发抑郁中扮演着重要的角色。此外，在巴西进行的一项研究发现，尽管生活在世界的不同地区，有共同祖先的不同种群中，癫痫伴抑郁的发病率十分接近，因此，这可能提示遗传易感基因在癫痫伴抑郁中的重要性［13］。

1．5 精神心理因素 由于癫痫发作的不可预测、难以控制，以及患者对癫痫发作的恐惧，导致患者容易产生习得性无助［14］，习得性无助也是抑郁症发病机制的经典理论以及抑郁症心理治疗的理论依据。癫痫患者在反复经历不受控制的癫痫发作中获得无助感，不能从这种经历中摆脱，认为未来的癫痫发作会失去控制，进而产生绝望、抑郁和意志消沉等情绪。此外，癫痫发作会给患者带来一系列的负担，如严重的自卑、失眠、耻辱感、自尊心降低、低收入、就业和婚姻受限等［15］，这些负担都会产生抑郁心境。相比其他的神经系统疾病，耻辱感和公众的忽视是癫痫病人额外的负担［16］。

2 病灶部位

神经影像学在脑部结构上进一步向我们揭示了癫痫和抑郁的密切关系，多项研究表明癫痫和抑郁患者的边缘系统具有相似的改变，包括额叶前部、颞叶海马、杏仁核等部位［17］。磁共振波谱分析（MRS）等功能影像学在抑郁患者中的研究发现，大多数抑郁患者存在海马功能或结构改变［18］，相关的病理表现为海马的神经发生减少、细胞凋亡及海马萎缩等［19］，在对癫痫患者的海马功能进行研究时，也发现了相似的结论［20］。癫痫和抑郁均可累及海马，所以目前癫痫伴抑郁的研究热点之一是海马的神经发生及其相关机制。许多学者认为，海马功能改变可能是导致癫痫持续发作与严重抑郁最重要的机制。但也有学者持不同观点，Richardson等［21］利用PET 技术对颞叶癫痫并发抑郁患者的大脑结构与代谢进行研究时发现，癫痫伴发抑郁的严重程度与海马的体积及代谢并无明显关系，而与左侧或右侧杏仁核的体积改变有关。

研究证实，前额叶皮质和边缘系统等多部位脑血流异常及葡萄糖代谢下降可明显影响情感表达，复杂部分性发作、颞叶癫痫等患者反复的癫痫发作会导致前额叶功能紊乱，进而更容易罹患抑郁症［22］。Kanner等［4］发现在颞叶癫痫患者中存在额叶下新陈代谢减少和额叶结构的功能改变，特别是在伴有抑郁症状的癫痫患者中，这种功能改变尤其明显。Kemmotsu等［23-24］研究发现，相比海马功能异常，额叶与边缘系统的功能改变可能是颞叶癫痫患者产生抑郁症状的主要原因，而右侧杏仁核功能改变也促进了癫痫患者抑郁症状的产生。

3 治疗

统计证实，相当一部分的癫痫伴抑郁患者未得到治疗，原因包括临床医生以及病人对抑郁症认识不足，以及担心抗抑郁药物可能会加重癫痫的发作等。事实证明，这种担心是多余的，有学者经过大规模的临床研究得出结论：及时有效的治疗癫痫伴发的抑郁症，不仅可以提高癫痫患者的生活治疗，而且可以减少癫痫的复发。

3．1 抗癫痫治疗 癫痫伴抑郁的治疗，由于无太多的临床对照试验，所以临床医生大多还是经验用药。一些抗癫痫药可以导致心境障碍，而一些抗抑郁药物又会降低癫痫发作阈值，这就使得癫痫伴抑郁患者的药物选择十分困难。抗癫痫药物种类多，而且药代动力学十分复杂，因此许多抗癫痫药物存在药物相互作用，如苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥和去氧巴比妥均为某些肝药酶强有力的诱导剂，肝药酶可经这些药物的诱导而活性增加，进而影响其他药物，如抗抑郁药的作用［25］，因此当癫痫并抑郁时建议使用对肝药酶作用微弱的抗癫痫药，如加巴喷丁、氨己烯酸、拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦［26］。卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸等药物具有心境稳定作用，突然停用这些药物可能会导致抑郁心境。一些抗癫痫药，特别是γ-氨基丁酸能类药物，会随着剂量的增大而产生抑郁心境，如氨己烯酸、噻加宾、托吡酯、巴比妥类，因此在使用这些抗癫痫药物时需要注意控制剂量［27］。

3．2 抗抑郁治疗 抗抑郁药物导致癫痫恶化是临床医生最需要关注的问题，针对癫痫病人中抑郁症的治疗，由于未在癫痫病人中使用抗抑郁药的相关循证数据，因此推荐临床医生从小剂量开始使用抗抑郁药，可把导致或加重癫痫的危险降到最低限度［26］。总的来说，只要抗抑郁药的处方剂量在治疗范围以内，癫痫的发病率将＜0．5%。但需要注意的是，不宜选择三环类药物，因为这类药物可以抑制肝药酶活性，使抗癫痫药的代谢减慢，血药浓度增加［31］，而且三环类药物可以降低癫痫发作阈值，因此应谨慎使用三环类药物［29］。

目前，大部分文献都将SSRI类抗抑郁药作为癫痫伴抑郁的一线药物［30］。人们普遍认为，SSRI类药物安全性较高且耐受性良好，值得注意的是，西酞普兰是唯一不抑制肝药酶的SSRI类药物，因此西酞普兰应该是治疗癫痫伴发抑郁症的首选药［31］。此外，文献［32］报道，SSRI类药物联合认知行为疗法可以更有效治疗癫痫伴抑郁。

4 结语

大量临床及基础实验研究已证实癫痫和抑郁有共同的神经生物学致病机制。癫痫伴抑郁已越来越引起人们的重视，临床医生不仅要控制癫痫病人的癫痫发作，还要关注其抑郁心境等问题，及早识别出癫痫病人的抑郁症状，并进行积极的干预，可以提高癫痫病人的生活质量以及改善癫痫预后。

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