丁苯酞对脑梗死后相关炎性因子的影响研究进展

牛慧艳 张占强 魏美玲 马 宁 赵 亮 王 海

河北涿州市医院神经内科 涿州 072750

丁苯酞（NBP）是我国历史上第3个自主开发的国家一类新药，也是国际上首个作用于急性缺血性脑卒中多个病理环节的创新药物，获国家科技进步二等奖。全国核心城市神经科领域专家普遍认为，丁苯酞氯化钠注射液相对于软胶囊从剂型上更适合于急性缺血性脑卒中患者早期使用。研究表明，NBP 具有多靶点抗脑缺血、血栓形成、血小板聚集，改善线粒体功能，改善脑缺血区微循环和血流量及脑功能代谢、清除自由基、抑制脑组织神经元凋亡、保护神经等作用［1-5］，对于急性缺血性脑卒中患者可以不受溶栓治疗窗的限制，可改善缺血区脑灌注，改善神经功能缺损程度，挽救半暗带脑细胞，使患者更大获益，早日康复。

1 炎症因子在脑梗死发病机制中的作用

研究发现，脑组织缺血早期即有嗜中性粒细胞浸润，随后是单核细胞浸润，浸润的炎细胞可产生多种细胞因子、趋化因子、黏附因子，从而又加剧白细胞在缺血脑组织中的浸润炎症反应，加重了缺血性脑损伤，脑缺血后，炎症因子可导致缺血区炎症级联反应，进一步加重脑水肿和神经元的损伤使病情加重。因此，抑制缺血后炎症反应是缺血性损伤的主要治疗目标之一，干扰炎症过程的某些环节，降低炎症反应的损害，有可能成为治疗脑缺血后神经元变性损伤的有效方法之一。常见的炎性因子及相关因子包括白细胞介素-6、白细胞介素-8、CRP、生长因子、粒细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子等。

2 丁苯酞在脑梗死治疗中对炎性因子的影响

2．1 白细胞介素 最初是指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子。现在是指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子，其和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B 细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用，其中研究较多的是IL-6、IL-8。

2．1．1 IL-6：IL-6 是活化的T 细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子，能使B细胞前体成为产生抗体的细胞；和集落刺激因子协同，能促进原始骨髓源细胞的生长和分化，增强自然杀伤细胞的裂解功能。许多实验证实IL-6 在缺血缺氧性脑损伤中起着重要作用［6-12］。IL-6 可直接损伤血管内膜，影响血管通透性，增强血管内皮与血细胞的黏附性，从而使自由基产生增多，并抑制血栓调节因子蛋白C、蛋白S 系统，促进凝血，引起炎症介质增多、髓鞘损伤和少突胶质细胞溶解，进而导致细胞死亡［13］。段瑞生等［14］研究发现，丁苯酞氯化钠注射液联合降纤酶可显著改善进展性脑卒中患者神经功能，并明显降低CRP和IL-6水平，表明丁苯酞联合降纤酶可通过抑制CRP和IL-6介导的神经、血管损伤，以改善进展性卒中患者的神经功能。

2．1．2 IL-8：IL-8 是由单核细胞、血管内皮细胞等产生的具有较强趋化作用早期炎症因子，能趋化T 细胞、中性粒细胞等参与炎症反应以及免疫应答。IL-8 能诱导中性粒细胞变性和颗粒释放，并激活中性粒细胞，使内皮细胞产生自由基、氮氧化合物、蛋白酶、花生四烯酸等代谢产物，从而成为脑损伤病理过程中具有重要作用的细胞因子。刘志辉等［15］报道脑梗死患者急性期血清IL-8 水平在小面积脑梗死组及轻度神经功能缺损组均显著低于大面积脑梗死组和神经功能缺损程度较重组，且血清IL-8 水平与神经功能缺损程度均呈正相关。段瑞生等［16］研究发现，丁苯酞氯化钠注射液联合降纤酶可明显改善进展性卒中患者神经功能缺损症状，并显著下调IL-8水平，表明可能与其减轻炎性介质介导的神经及血管内皮损伤作用有关。

2．2 CRP C反应蛋白（CRP）是人体非特异性炎症反应的敏感性标志物之一，TNF-α是机体炎症及免疫应答的重要调节因子［17］。脑梗死患者hs-CRP 浓度的高低与患者神经功能缺损程度评分呈正相关，提示hs-CRP 可作为判断患者病情轻重的指标之一［18］。罗丹红［19］研究80 例急性脑梗死患者应用丁苯酞治疗，评估丁苯酞的疗效及其对患者血清C 反应蛋白的影响，入院后对照组患者给予抗血小板聚集、改善循环、控制血糖、血压、降脂、扩容等基础治疗，治疗组患者在此基础上给予丁苯酞200mg，3 次／d，连用21d。于入院24 h 内和治疗21d 后各进行二次临床神经功能缺损评分及日常生活能力评分，结果治疗组与对照组的血清hs-CRP、NIHSS 评分与治疗前比较均有明显下降，BI指数有明显升高，差异有统计学意义（P＜0．05）。结果表明，丁苯酞可有效减轻炎症反应，从而改善血管内皮细胞损伤，稳定斑块，阻止血栓的进一步扩大，降低神经功能的损伤，降低病残程度。

2．3 内皮生长因子 血管内皮生长因子（VEGF），早期亦称血管通透因子（VPF），是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生，能直接作用于血管内皮细胞促进血管内皮细胞增殖，增加血管通透性。国外最新研究发现，除具有调节脑血流的作用外，血管内皮细胞可通过分泌脑源性神经营养因子对损伤的神经元（包括氧化损伤、缺氧等严重刺激后）产生显著的保护作用［20］。陈应柱等［21］实验结果进一步证明，丁苯酞通过降低大鼠全脑照射后CEC数，降低了放射性脑损伤大鼠血脑屏障的通透性，其作用靶细胞主要是血管内皮细胞。

2．4 粒细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子 粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是造血生长因子家族中一个成员，G-CSF可诱导内皮细胞的迁移和增殖，增加脑卒中后的新生血管［22］并具有神经保护和抗炎特性［23-24］。现已有研究证明，G-CSF在大脑的诱导是减少脑缺血损害的内在应激反应［25］，其促进脑缺血后脑功能恢复的作用：（1）诱导内皮细胞的迁移和增殖，增加脑卒中后的新生血管［23］，而血管发生密度是脑卒中后神经元存活的决定因素［26］，增强了神经元的代偿修复；（2）可动员骨髓干细胞到外周血，且血液中的骨髓基质细胞可优先迁移到受损的脑组织，释放某种营养因子［27］，并分化为神经元和胶质细胞［28］，从而增加神经元的数目，并增强其代偿修复；（3）G-CSF可能直接增加脑内的营养因子，促进神经功能修复。肿瘤坏死因子（TNF-α）是炎症反应的关键调节因子之一，可从多种不同的炎症细胞中释放，对局部炎症、免疫应答等起重要调带作用［29］。王书霞等［30］在研究中表明NBP能增加2VO 大鼠脑内G-CSF的表达并能减少TNF-α的表达，促进脑功能恢复，说明NBP对慢性脑缺血后的血管内皮、神经元及胶质细胞有促进恢复作用。

3 脑卒中与免疫系统的关系

脑缺血后导致脑组织破坏并释放细胞因子，细胞因子以及受损脑组织直接刺激下丘脑，通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）和自主神经系统两种途径作用于免疫系统，导致免疫系统发生改变，免疫功能下调［31］，易诱发卒中后感染。临床研究强调机体免疫抑制程度与脑梗死面积相关，梗死面积愈大，血中肾上腺素、去甲肾上腺素水平愈高，中性粒细胞计数愈高，血中淋巴细胞计数愈低，卒中后免疫抑制程度越重，卒中后炎症感染的发生率越大，预后越差。有关脑卒中后免疫抑制的研究对于预测脑卒中预后，预防脑卒中后感染甚至减少脑梗死面积，改善预后等均有深刻意义［31］，目前对丁苯酞通过免疫调节改善卒中后感染方面尚未见明确研究。但推测丁苯酞能及时改善脑损伤，减小脑梗死面积，是不是也可以通过改善脑损伤影响免疫系统及自主神经系统进而减少卒中后炎症的发生，需要进一步研究。

4 展望

经多年的深入研究，证明NBP具有多靶点抗脑缺血、血栓形成、血小板聚集，改善线粒体功能，改善脑缺血区微循环和血流量及脑功能代谢、清除自由基、减小脑梗死面积等作用，近年来对脑梗死后各种炎性因子及相关因子的研究表明，NBP能多方面降低炎性因子损伤，将成为一种全新的神经系统保护药物，而对于免疫系统的影响需要进一步研究。

［1］崔玉环，张朝东，魏玉磊．丁苯酞对Aβ鄄（25 鄄35）诱导的PC12细胞线粒体损伤的保护作用［J］．中国医科大学学报，2010，39（6）：452-455．

［2］陈静，杜业亮，李增芬．丁基苯酞对慢性脑缺血大鼠海马区NO表达的影响［J］．中国实用神经疾病杂志，2012，15（5）：5-8．

［3］魏欢，李玲，战丽萍，等．丁基苯酞上调PGC-1α发挥内皮细胞保护作用的机制研究［J］．中风与神经疾病杂志，2011，28（8）：697-700．

［4］李嘉，顾承志，秦婧，等．丁苯酞预处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的干预研究［J］．现代中西医结合杂志，2011，20（17）：2 104-2 106．

［5］朱海生．丁苯酞在急性脑梗死治疗中的抗炎作用分析［J］．中国误诊学杂志，2011，11（30）：7 357．

［6］王春花，杨爱格，郭玉卿，等．依达拉奉对2型糖尿病合并脑梗死患者血清中sICAM-1 和IL-6 水平的影响［J］．河北医药，2014：36（4）：561-562．

［7］王毅，王晓丽，张赛，等．单唾液酸四己糖神经节苷脂联合舒血宁治疗脑梗死疗效观察［J］．中华实用诊断与治疗杂志2014，28（1）：89-90．

［8］祁瑞芳．老年脑梗死患者高同型半胱氨酸血症、氧化应激及炎性反应的相关性［J］．中国老年学杂志，2014，34（8）：2 070-2 071．

［9］龚文胜．血清TNF-α、IL-6在急性脑梗死病情及进展风险评估中的预测价值［J］．中国实用医药，2014，9（2）：13-14．

［10］傅江，杨越，赵轲，等．丹红注射液对急性脑梗死患者神经功能及血清白细胞介素-6-10水平的影响［J］．中国药物与临床，2014，14（2）：157-159．

［11］肖颖秀，张俏忻，庄伟端，等．白细胞介素17、白细胞介素23在颈动脉粥样硬化脑梗死患者血清中的表达及意义［J］．中国综合临床，2014，30（3）：285-287．

［12］娄益飞．醒脑静注射液对急性脑梗死患者血清IL-1、IL-6水平影响的临床研究［J］．中国中医急症，2014，23（5）：984-985．

［13］钱茜．辛伐他汀对急性脑梗死患者CRP和IL-6影响的临床分析［J］．医药论坛杂志，2009，30（12）：88-89．

［14］段瑞生，李燕，齐亚超，等．丁苯酞氯化钠注射液联合降纤酶治疗进展性卒中对血清CRP和IL-6含量的影响［J］．河北医药，2012，34（24）：3 712-3 713．

［15］刘志辉，刘美萍，刘百波，等．脑梗死患者血清和脑脊液中白细胞介素-8水平的测定及意义［J］．河南实用神经疾病杂志，2004，7（1）：9-11．

［16］段瑞生，赵宝华，靳玮，等．丁苯酞氯化钠注射液联合降纤酶治疗进展性卒中对血清TNF-α和IL-8含量的影响［J］．脑与神经疾病杂志，2012，20（6）：428-430．

［17］孙伟亚．急性脑梗死患者血清C- 反应蛋白及TNF-α 浓度变化的临床研究［J］．神经损伤与功能重建，2006，1（2）：93．

［18］詹建梅，俎德玲．急性脑梗死患者血清超敏C 反应蛋白与神经功能缺损的关系［J］．心脑血管病防治，2007，7（5）：334-335．

［19］罗丹红．丁苯酞对急性脑梗死疗效及血清超敏C-反应蛋白的影响［J］．浙江临床医学，2014，19（1）：90-91．

［20］Guo S，Kim WJ，Lok J，et al．Neuropmtection via matrixtrophic coupling between cerebral endothelial cells and neuHm［J］．Prec Nail Acid Sci USA，2008，105：7 582-7 587．

［21］陈应柱，张娴娴，肖璐，等．丁苯酞对放射性脑损伤大鼠血脑屏障的影响［J］．中华放射肿瘤学杂志，2012，21（4）：392-395．

［22］Bussolino F，Wang JM，Defilippi P，et al．Granulocyte and granuloeyte macrophoge colony stimulating factors induce human endothelial cells tomigrate and pmlifemIe［J］．Nature，1989，337（6 206）：471-473．

［23］Schaebitz R，Kollmar M，Schwaninger M，et al．Neuroprotective effect of granulocyte colony-stimulating factor after focal cerebral ischemia［J］．Stroke，2003，34（6）：745-751．

［24］Hartung T，Hareng L．Induction and regulation of endogenous granulocyte Colony-stimulating factor formation［J］．Biochemistry，2002，383（10）：1 501-1 517．

［25］Kleinschnitza C，schroeter M，Jander S，et al．Induction of granulocyte colony—stimulating factor mRNA by focal cerebral ischemia and cortical spreading depression［J］．Mol Brain Res，2004，131：73-78．

［26］Krupinski J，Kaluza J，Kumar P，et al．Role of angiogenesis in patients with cerebral ischemie stroke［J］．Stroke，1994，25（9）：1 794-1 798．

［27］Li Y，Chen J，Chen XG，et al．Human marrow stromal cell therapy for stroke in rat neurotrophins and functional recovery［J］．Neurology，2002，59（4）：514-523．

［28］Chen J，Li Y，Wang L，et al．Therapeutic benefit of intravenous administration of bone marrow stromal cells after cerebral ischemia in rats［J］．Stroke，2001，32（4）：1 005-1 011．

［29］吴治芬，刘斌．TNF的研究进展［J］．免疫学杂志，1997，13（2）：138-139．

［30］王书霞，滕军放，康康，等．丁基苯酞对慢性脑缺血大鼠脑内G-CSF和TNF-α表达的影响［J］．中国老年学杂志，2009，29（8）：967-968．

［31］刘杨，马少林，沈桢巍．脑卒中后免疫抑制［J］．中国神经免疫学和神经病学杂志，2010 17（4）：297-299．