乳铁蛋白对34～36周早产儿贫血及反复呼吸道感染的影响

陈青青，潘新年，江蕙芸

(广西壮族自治区妇幼保健院 广西儿童医院 广西妇产医院，广西 南宁530003)



乳铁蛋白对34～36周早产儿贫血及反复呼吸道感染的影响

陈青青，潘新年，江蕙芸

(广西壮族自治区妇幼保健院 广西儿童医院 广西妇产医院，广西 南宁530003)

[摘要]目的探讨乳铁蛋白对34～36周早产儿贫血及反复呼吸道感染的影响。方法将80例广西妇幼保健院儿童保健科门诊随访跟踪的34～36周的早产儿随机分为2组，对照组于1月龄开始服用右旋糖酐铁分散片治疗，治疗组同期使用乳铁蛋白胶囊，至矫正年龄1岁时观察两组早产儿反复呼吸道感染的发生率，抗生素使用率及感染后住院率并监测治疗前后血红蛋白(Hb)、红细胞压积(Rct)、铁蛋白、血清铁及T细胞亚群、免疫球蛋白的变化。结果治疗后两组间的Hb及Rct差异均无统计学意义(t值分别为1.78、0.75，均P>0.05)，但治疗组的血清铁蛋白(40.61±3.12ng/mL)及血清铁(12.34±2.11μmol/L)均明显高于对照组(t值分别为2.51、2.06，均P<0.05)；同时与对照组相比，治疗组免疫学指标CD4、CD8、T杀伤细胞(NK)细胞、总T淋巴细胞亚群及血清IgA均较治疗前明显升高(t值分别为4.73、4.22、7.04、2.92、3.95，均P<0.05)，且反复呼吸道感染发生率(20%)，抗生素使用率(17.5%)及感染后住院率(12.5%)均低于对照组(χ2值分别为4.71、4.01、4.58，均P<0.05)。结论 乳铁蛋白能有效预防晚期早产儿贫血，且能降低晚期早产儿反复呼吸道感染发生率及感染后住院率，减少抗生素使用，提高免疫功能。

[关键词]早产儿；贫血；反复呼吸道感染；乳铁蛋白

世界卫生组织于2012年5月发布早产儿全球行动的报告，每年出生早产儿达1 500万，早产、窒息和感染性疾病始终是全球新生儿死亡的三大主要原因，而有效的健康干预措施可避免2/3死亡的发生。早产儿贫血是新生儿学科一个非常重要和棘手的临床问题，大多数早产儿在出生后1～2年内均会出现不同程度的贫血。处于追赶生长中的早产儿，其贫血涉及到呼吸、消化、循环、神经系统及体格发育等各个方面的管理[1]。若未得到合理纠正，可在生后不同时期影响其生存和生活质量。乳铁蛋白(Lactoferrin)是存在于哺乳动物外分泌液中的一种铁结合性糖蛋白[2]，是一种具有多效免疫调节活性的铁结合糖蛋白，不仅对铁的吸收和转运有促进作用，还能与黏膜细胞的乳铁蛋白受体结合发挥免疫调节作用，同时影响免疫细胞的增值和分化，对于增强机体免疫抗病能力和防治缺铁性贫血有较好的疗效。本研究旨在观察乳铁蛋白防治早产儿贫血的临床疗效及对反复呼吸道感染的影响，以期提供用药信息。

1资料与方法

1.1研究对象

研究对象为在广西壮族自治区妇幼保健院妇产医院分娩并在本院儿童保健科随访的早产儿。该研究已被本院医学伦理委员会批准实施。

入组标准为：①胎龄34～36+6w；②人工喂养，且肠道喂养稳定，大便排出正常，无明显呕吐、腹泻、便血、腹胀等消化道症状；③肝肾功能正常；④家长需签署铁剂随机对照治疗知情同意书。

排除标准为：①出生时贫血、ABO或Rh血型不合、红细胞增多症、出血性疾病、有失血史或输血史、重症感染(败血症、弥漫性血管内凝血、坏死性小肠结肠炎)、葡萄糖-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症；②开始铁剂治疗时原发疾病仍未得到有效控制；③造血系统疾病；④肝肾功能异常；⑤过敏体质或对试验药物过敏者；⑥先天畸形。

1.2治疗方法

将符合入组标准的早产儿按照其随访病例编号随机分为两组：①对照组：40例，生后1月龄即开始补充元素铁2～4mg·kg-1·d-1，直至校正年龄1岁。该补充量包括配方奶粉、食物和铁制剂中的铁元素含量[3]；②治疗组：40例，同期给予乳清乳铁蛋白胶囊(含乳铁蛋白25mg/粒，生产批号：国食健G20060117)，去壳，口服，每次1粒，每日1～2次，直至校正年龄1岁。

1.3监测指标

1.3.1生长发育

监测1年内早产儿的身长、体重、头围增长情况，分别于矫正胎龄2月、3月、4月、5月、6月、8月、10月及12月龄时各监测一次。

1.3.2反复呼吸道感染发生率、抗生素使用率及感染后住院率

由家长记录统计年内早产儿呼吸道感染的次数，是否使用抗生素及使用频率，是否需要住院治疗及其次数。反复呼吸道感染的诊断需符合1987年全国小儿呼吸道疾病学术会议制定的诊断标准。

1.3.3血常规、血清铁及铁蛋白

于治疗前、矫正胎龄12个月时取静脉血测定血红蛋白(Hb)、红细胞压积(Hct)、血清铁及血清铁蛋白。

1.3.4 T淋巴细胞亚群、血清免疫球蛋白测定

于治疗前、矫正胎龄12个月时取静脉血测定CD4、CD8、T杀伤细胞(NK)细胞、总T淋巴细胞亚群、B淋巴细胞亚群、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)及免疫球蛋白M(IgM)。

1.3.5不良反应

观察早产儿出现不良反应的症状(主要集中在胃肠道及肝肾功能方面)，进行严重程度分级，治疗前后监测患儿的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)，并确定与研究用药是否有关。不良反应判定标准：①严重，早产儿不能耐受，需终止用药；②中等，早产儿能耐受；③轻，早产儿能耐受，继续使用不良反应症状可消失。

1.4统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行分析。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1体格发育情况

两组在矫正年龄2月龄、3月龄、4月龄、5月龄、6月龄、8月龄、10月龄及12月龄时各项体格指标生长情况以2005年我国九市城区7岁以下正常儿童体格生长指标衡量表作为年龄别体重、年龄别身长和年龄别头围的比较标准。两组患儿在治疗过程中所监测到的生长发育指标增长速率相对平稳，差异无统计学意义，见表1。

2.2血红蛋白、红细胞压积、铁蛋白、血清铁变化情况

①治疗后两组的Hb、Hct、血清铁蛋白及血清铁均有不同程度增加；②与对照组相比，治疗组的Hb、血清铁蛋白及血清铁在治疗后明显增加(P<0.05)；但Hct则无明显变化(P>0.05)，见表2。

表1　　两组各年龄阶段身高、体重、头围的比较±S)

注：以上年龄均为纠正年龄，治疗组与对照组比较，均P>0.05(其中ta1=0.44，ta2=1.59，ta3=0.40，ta4=0.83，ta5=0.56，ta6=0.31，ta7=1.19，ta8=0.57，ta9=0.83，ta10=0.79，ta11=0.91，ta12=0.79，t13=0.73，ta14=1.07，ta15=0.67，ta16=0.67，ta17=1.78，ta18=1.43，ta19=1.49，ta20=1.49，ta21=1.42，ta22=1.07，ta23=1.43，ta24=1.78)。

表2　两组治疗前后Hb、Hct、铁蛋白、血清铁的比较±S)

注：a与对照组比较，均P>0.05(其中ta1=1.02，ta2=1.78，ta3=0.89，ta5=0.13，ta6=0.39)；b与对照组比较，均P<0.05(其中tb1=2.51，tb2=2.06)；c与治疗前比较，均P<0.05(其中tc1=2.43，tc2=2.21)；d与治疗前比较，均P<0.01(其中td1=5.76，td2=4.39，td3=57.66，td4=44.7，td5=14.69，td6=12.1)。

2.3反复呼吸道感染相关情况

至纠正年龄12月龄时，治疗组反复呼吸道感染发生率，抗生素使用率及感染后住院率均比对照组低，且结果均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

2.4血清免疫球蛋白变化情况

至纠正年龄12月时，两组间IgG、IgM无明显变化，其差异无统计学意义(均P>0.05)；而治疗组的IgA水平不仅高于对照组，而且比治疗前高，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表4。

2.5 T细胞亚群变化情况

至纠正年龄12月时，治疗组的CD4、CD8、NK细胞、总T淋巴细胞亚群均高于对照组，且差异均具有统计学意义(均P<0.05)；而两组间的B淋巴细胞亚群则无明显变化(P>0.05)。

表3两组治疗前后反复呼吸道感染发生率、抗生素使用率、住院率的比较[n(%)]

Table 3Comparison of incidence rate of recurrent respiratory tract infection, usage of antibiotics and post-infectious hospitalization rate between two groups before and after treatment[n(%)]

组别例数(n)反复呼吸道感染发生率抗生素使用率感染后住院率治疗组408(20)7(17.5)5(12.5)对照组4017(42.5)15(37.5)13(32.5)χ24.71274.01254.5878P<0.05<0.05<0.05

表4　　两组血清 IgG、IgA、IgM 水平比较

注：a与对照组比较，均P>0.05(其中ta1=1.31，ta2=1.15，ta3=1.49，ta4=0.89，ta5=1.37)；★与对照组比较，均P<0.01(其中t★=3.95)；b与治疗前比较，均P>0.05(其中tb1=1.98，tb2=1.73，tb3=1.26，tb4=1.47，tb5=0.81)，▼与治疗前比较，均P<0.01(其中t▼=6.51)。

表5　　两组T细胞亚群变化比较±S)

注：a与对照组比较，均P>0.05(其中ta1=0.34，ta2=0.08，ta3=0.3，ta4=0.44，ta5=0.35，ta6=0.19)；b与对照组比较，均P<0.01(其中tb1=4.73，tb2=4.22，tb3=7.04，tb4=2.92)；c与治疗前比较，均P>0.05(其中tc1=1.42，tc2=1.52，tc3=1.98，tc4=1.99，tc5=1.98，tc6=1.99)；d与治疗前比较，均P<0.01(其中td1=5.85，td2=7.04，td3=11.02，td4=5.53)。

2.6治疗的安全性

2.6.1肝肾功能的变化

两组中仅对照组有1例在治疗结束时谷丙转氨酶(ALT)升高至50IU/L。治疗前两组血清ALT、Cr及BUN均在正常范围内，早产儿的血清TBIL值在正常范围内；治疗后ALT显著高于治疗前，TBIL、Cr及BUN治疗后数值均较治疗前显著降低(均P<0.05)，见表6。

表6　　两组治疗前后ALT、TBIL、Cr、BUN的比较

注：a与同组治疗前比较，均P<0.05(其中ta1=2.60，ta2=4.25)；b与同组治疗前比较，均P<0.01(其中tb1=14.71，tb2=4.64，tb3=8.33，tb4=3.92，tb5=12.8，tb6=2.96)。

2.6.2胃肠道副作用

治疗组和对照组在治疗过程中不良反应主要发生在胃肠道，主要表现为呕吐及腹泻，发生服药后呕吐例数分别为5例和13例，两组在呕吐发生率方面差异有统计学意义(χ2=4.5878，P<0.05)。因服药后即出现呕吐，且表现不严重，非持续性，考虑可能与服用铁剂副作用有关，且两组在治疗中均无1例发生明显腹泻，也均无1例出现因呕吐及腹泻而停药的病例。

3讨论

3.1乳铁蛋白对34～36周早产儿贫血治疗的意义

铁是人体必需的化学元素之一，婴儿体内80%的铁储存发生在孕晚期，但由于早产儿过早出生而错过了这个快速增长的时期，加之红细胞寿命缩短，以及出生后的各种危险因素，如造血机能低下、铁剂贮备不足、医源性失血等使早产儿体内铁保持较低的水平。因此补充铁剂治疗尤为关键，但传统铁制剂因为铁离子对黏膜的刺激，胃肠道副作用较大，婴儿依从性较差，难以达到理想的效果；另一方面婴儿过度的补铁，可能会增加感染的危险，还会干扰其他营养的吸收和代谢，对机体造成损害。而乳铁蛋白是一种非血红素铁结合糖蛋白，具有调节体内铁平衡，促进骨髓细胞生成[4]，结合铁离子的能力。乳铁蛋白通过与铁离子形成螯合体，从而提高铁离子的溶解性；当细胞缺铁时，细胞就会在其表面合成特异的铁受体，增加乳铁蛋白与其受体的结合机会，当乳铁蛋白与铁离子螯合后，通过肠黏膜上皮细胞内部，使得铁离子的吸收率提高。本研究结果提示，虽然两组早产儿在喂养基础相同的条件下体格发育无明显差别，但在血液学方面，对照组仅能使血红蛋白和红细胞压积在一定程度上维持相对稳定的水平，而对血清铁和铁蛋白则无明显升高作用，而治疗组的铁蛋白(40.61±3.12ng/mL)及血清铁(12.34±2.11μmol/L)均明显高于对照组(均P<0.05)。

3.2乳铁蛋白对34～36周早产儿反复呼吸道感染治疗的意义

反复呼吸道感染形成的因素较为复杂，主要与早产儿免疫功能低下、尤其与细胞免疫功能低下和免疫球蛋白不足密切相关。一方面T淋巴细胞亚群比例失调、免疫调节异常，导致T杀伤细胞(NK)不能发挥其细胞介导的细胞毒作用，B淋巴细胞抗体产生不足导致免疫球蛋白的转化不良，致使机体免疫内环境紊乱而发生反复呼吸道感染。另一方面T细胞及其亚群的缺陷还可能使外周血IgA水平降低，进一步致分泌型IgA(SIgA)减少，黏膜局部抗感染功能进一步降低，加重反复呼吸道感染的发生。而反复呼吸道感染的病原大多为病毒，多次大量病毒抗原的刺激可使部分患儿免疫疲惫，因而出现免疫系统对感染源刺激的反应低下，与反复呼吸道感染形成感染-免疫疲惫(免疫紊乱)，即感染的恶性循环。因此免疫凋节剂对预防反复呼吸道感染至关重要。研究表明，乳铁蛋白具有天然的免疫调控作用，是一种多功能蛋白质，通过阻止病毒对靶细胞的吸附、干扰病毒和靶细胞的结合，具有广谱抗菌、抗病毒感染作用[5]。一方面乳铁蛋白通过抑制前炎症细胞因子的产生起到抗炎效果，并上调抗炎细胞因子发挥抗菌作用。另一方面，乳铁蛋白通过调节T细胞和B细胞的增殖、分化和激活，提高NK细胞比例，直接或间接增强免疫反应。本研究中，治疗组在纠正年龄12月时CD4、CD8、NK细胞、总T淋巴细胞亚群及血清IgA均较治疗前明显升高(均P<0.05)，且反复呼吸道感染发生率(20%)，抗生素使用率(17.5%)及感染后住院率均(12.5%)均比对照组低(均P<0.05)，可以进一步证实乳铁蛋白在调整不同类型淋巴细胞比例、改变对机体免疫反应的应答、提高机体免疫功能等方面都起到了积极的促进作用。

3.3乳铁蛋白对早产儿的不良反应

早产儿由于各器官功能尤其是胃肠功能发育不成熟，在选择铁剂时更关注药物的不良反应。Pulina等[6]研究显示，给缺铁性贫血症模型的大鼠腹腔注射乳铁蛋白，可一定程度上促进大鼠体内铁代谢，能较好改善贫血症大鼠的相关症状且避免了铁蓄积引起不良反应。本研究显示两组中仅对照组1例病例在治疗结束时ALT升高至50IU/L，但已明确分析与服用药物无关。治疗前两组TBIL值超过正常上限与早产儿本身的胆红素代谢特点有关。乳清乳铁蛋白及右旋糖苷铁对肝肾功能的影响无差异。此外，两组不良反应主要发生在胃肠道，对照组患儿胃肠道不良反应发生率明显高于治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)，但两组在治疗中均未出现因呕吐及腹泻而停药的病例，治疗中发生的呕吐症状较轻，无因呕吐而停药情况。

综上所述，乳铁蛋白和传统铁剂相比，不但具有较好的疗效，而且对铁代谢和血液学指标的改善更有优势；同时还具有提高机体免疫功能，降低反复呼吸道感染发生率及感染后住院率，减少抗生素使用率的作用。且胃肠道反应轻，提高患儿服药的依从性，易于被患儿和家长接受，值得临床推广与使用。

[参考文献]

[1]沈菁,丁国芳.早产儿贫血的治疗[J].中国实用儿科杂志,2014,29(11):826-828.

[2]García-Montoya I A, Cendón T S, Arévalo-Gallegos S,etal.Lactoferrin a multiple bioactive protein: an overview[J].Biochim Biophys Acta,2012,1820(3):226-236.

[3]《中华儿科杂志》编辑委员会,中华医学会儿科学分会新生儿学组,中华医学会儿科学分会儿童保健学组.早产/低出生体重儿喂养建议[J].中华儿科杂志,2009,47(7):508-510.

[4]Zimecki M,Artym J,Kocieba M,etal.Homologous lactoferrin triggers mobilization of the myelocytic lineage of bone marrow in experimental mice[J].Stem Cells Dev,2013,22(24):3261-3270.

[5]Artym J.The role of lactoferrin in the iron metabolism.Part II.Antimicrobial and antiinflammatory effect of lactoferrin by chelation of iron[J].Postepy Hig Med Dosw (Online),2010,64:604-616.

[6]Pulina M O,Sokolov A V,Zakharova E T,etal.Effect of lactoferrin on consequences of acute experimental hemorrhagic anemia in rats[J]. Bull Exp Biol Med, 2010,149(2): 219-222.

[专业责任编辑：史晓薇]

[收稿日期]2016-02-24

[作者简介]陈青青(1980-)，女，主治医师，主要从事早产儿营养的研究。

[通讯作者]江蕙芸，主任医师。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.04.004

[中图分类号]R725.1

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5293(2016)04-0424-04

Effect of lactoferrin on anemia and recurrent respiratory tract infection in preterm infants born between 34 to 36 weeks

CHEN Qing-qing, PAN Xin-nian, JIANG Hui-yun

(Maternal and Child Health Hospital, Children’s Hospital, Obstetrics and Gynecology Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region,Guangxi Nanning 530003, China)

[Abstract]Objective To explore effect of the lactoferrin on anemia and recurrent respiratory tract infection in preterm infants born between 34 to 36 weeks. Methods A total of 80 cases of preterm infants born between 34 to 36 weeks, whose outcomes were followed up, were randomly divided into two groups. All those preterm infants received treatment at child health clinic of Maternal and Child Health Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region. Infants in control group started to take iron dextran dispersible tablets when they were one month old. At the same time, infants in treatment group received lactoferrin capsules. When all the infants were at 1 year corrected age, incidence rate of recurrent respiratory tract infection, the usage of antibiotics, and post-infectious hospitalization rate in infants of both groups were calculated. In addition, changes in hemoglobin (Hb), hematocrit (Hct), ferritin, serum iron, T cell subest and immunoglobulin were monitored before and after treatment. Results There was no statistically significant difference in Hb and Hct between two groups after treatment (t value was 1.78 and 0.75, respectively, both P>0.05). However, the levels of ferritin (40.61±3.12 ng/mL) and serum iron (12.34±2.11μmol/L) were significantly higher in the treatment group than in the control group (t value was 2.51 and 2.06, respectively, both P<0.05). Compared with the control group, the treatment group witnessed more significant increase in CD4, CD8, NK cells, T lymphocyte subsets and serum IgA (t value was 4.73, 4.22, 7.04, 2.92 and 3.95, respectively, all P<0.05). Moreover, the incidence rate of recurrent respiratory tract infection (20%), usage of antibiotics (17.5%) and post-infectious hospitalization rate (12.5%) were lower in the treatment group than in the control group (χ2 value was 4.71, 4.01 and 4.58, respectively, all P<0.05).Conclusion Lactoferrin can effectively prevent late preterm infants from anemia and reduce the incidence rate of recurrent respiratory tract infection and post-infectious hospitalization rate. In addition, lactoferrin can help to reduce the usage of antibiotics and strengthen immunologic functions.

[Key words]preterm infant; anemia; recurrent respiratory tract infection; lactoferrin