VEGF、RANTES、sflt-1及MCP-1在子宫内膜异位症合并代谢综合征的表达及意义

胡倩倩，严　浩，李　盛

(1.江汉大学附属医院妇产科，湖北 武汉 430015；2.湖北省肿瘤医院妇瘤科，湖北 武汉 430079)



VEGF、RANTES、sflt-1及MCP-1在子宫内膜异位症合并代谢综合征的表达及意义

胡倩倩1，严浩2，李盛1

(1.江汉大学附属医院妇产科，湖北 武汉 430015；2.湖北省肿瘤医院妇瘤科，湖北 武汉 430079)

[摘要]目的探究血管内皮生长因子(VEGF)、T细胞表达和分泌的调节性激活因子(RANTES)、血管内皮生长因子可溶性受体(sflt-1)及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)在子宫内膜异位症合并代谢综合征的表达及意义。方法选取2012年1月至2015年4月期间内在江汉大学附属医院妇产科接受治疗的子宫内膜异位症合并代谢综合征240例患者作为研究组，同时选择输卵管系膜囊肿、卵巢良性肿瘤或是宫颈病变患者210例作为对照组。研究组患者根据病变部位、大小以及病灶粘连程度，分为Ⅰ～Ⅳ期，Ⅰ～Ⅱ期患者130例，Ⅲ～Ⅳ期患者110例。采用ELISA对患者血清及腹腔液中sflt-1、VEGF、MCP-1、RANTES表达表达水平进行检测，对比不同组别患者各项指标。结果研究组患者血清及腹腔液内VEGF、sflt-1、MCP-1和RANTES表达水平均高于对照组，组间数据差异有统计学意义(血清：t值分别为119.385、32.115、13.521、104.776，腹腔液内：t值分别为94.576、42.023、14.762、35.738，均P=0.000<0.05)；在Ⅰ-Ⅱ期组与Ⅲ-Ⅳ期组指标对比中，前者VEGF、sflt-1和RANTES指标在血清和腹腔液中表达水平均低于后者，数据有显著统计学差异(血清：t值分别为78.152、6.151、49.337，腹腔液内：t值分别为73.424、8.424、23.385，均P=0.000<0.05)；但MCP-1数据比较无统计学意义(P>0.05)。结论在子宫内膜异位症合并代谢综合征与检测指标包括sflt-1、VEGF、MCP-1、RANTES的表达水平存在密切关系，表明上述因子与疾病发生发展机制存在关联，因此可以在临床上将上述指标作为子宫内膜异位症合并代谢综合征的辅助检测生化指标。

[关键词]子宫内膜异位症；代谢综合征；血管内皮生长因子可溶性受体；单核细胞趋化蛋白-1；血管内皮生长因子；T细胞表达和分泌的调节性激活因子

在生育年龄妇女中，子宫内膜异位症发病率较高，主要临床表现为经量增加、持续性下腹疼痛、性交痛、痛经、经期较长，严重时甚至出现患者卵巢功能减退、不孕。有临床研究报道称[1]采用生物标志物检测对子宫内膜异位症的早期诊断、病情预测、疗效评估有重要作用。代谢综合征患者机体内调节血糖水平机制受到损伤同时存在胰岛素抵抗，导致卵巢颗粒细胞瘤相关基因表达障碍，患者出现子宫内膜病变，随后出现生殖能力降低。有研究结果显示[2]，子宫内膜异位症发生机制与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)存在正相联系，与血管内皮生长因子可溶性受体(soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sflt-1)存在负相联系[3]。单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)与机体内炎症免疫调节机制存在联系，患者免疫功能异常与子宫内膜异位症发病机制存在联系。有研究报道称患者机体内膜MCP-1表达水平高于正常人群，且在不同时期内表达水平存在差异[4]。T细胞表达和分泌的调节性激活因子(regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted，RAN-TES)与机体内炎性反应和细胞生长分化存在关联。临床上对子宫内膜异位症合并代谢综合征患者上述因子水平间联系报道较少，本次研究主要探究子宫内膜异位症合并代谢综合征患者血清及腹腔液内sflt-1、VEGF、MCP-1、RAN-TES表达水平及临床意义，报道如下：

1资料与方法

1.1纳入标准

①研究对象均符合2007年中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组制定《子宫内膜异位症的诊断与治疗规范》中的子宫内膜异位症的诊断标准[5]，具备相关临床表现和影像学诊断资料；②患者年龄不超过50岁；③BMI超过25kg/m2；④空腹血糖水平高于6.1mmol/L；⑤本研究经患者及其家属知情同意并签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准。

1.2排除标准

①存在肝肾疾病、恶性肿瘤；②有服用免疫抑制剂、性激素及非甾体类抗炎药服用史；③近6个月内哺乳或妊娠史；④精神疾病、风湿、类风湿或其他免疫疾病。

1.3一般资料

选择2012年1月至2015年4月期间因子宫内膜异位症入江汉大学附属医院接受腹腔镜手术治疗的240例患者作为研究组，具有典型临床体征及病理诊断结果等依据，并符合纳入标准及排除标准。患者年龄在16～45岁范围内，平均年龄(33.7±9.21)岁；月经初潮平均年龄(13.2±3.67)岁，月经平均周期(27.6±4.78)d，月经持续时间(7.2±1.23)d；平均孕次(1.1±0.12)次；体重指数(BMI)为(29.2±5.12) kg/m2；CA125阳性患者155例，占64.58%；出现子宫肌瘤合并症患者62例，占25.83%；痛经患者126例，占52.5%；出现非经期下腹痛患者42例，占17.5%；存在性交痛患者6例，占2.5%。根据患者病变大小、位置以及粘连状况，将子宫内膜异位症划分为Ⅰ～Ⅳ期，Ⅰ～Ⅱ期患者130例，Ⅲ～Ⅳ期110例。对照组患者选择输卵管系膜囊肿、宫颈病变以及卵巢良性肿瘤等病例，共210例；年龄范围13～48岁，平均年龄(34.2±9.32)岁；月经初潮平均年龄(13.5±3.45)岁，月经平均周期(27.8±4.34)d，月经平均天数(7.1±2.31) d；平均孕次(1.2±1.12)次；BMI为(28.6±3.24) kg/m2；CA125阳性患者38例，占18.10%。两组患者在年龄(t=0.571，P=0.568>0.05)、初潮年龄(t=0.889，P=0.374>0.05)、月经周期(t=0.462，P=0.644>0.05)、月经时间(t=0.583，P=0.560>0.05)、孕次(t=1.374，P=0.170>0.05)以及体重指数(t=1.461，P=0.145>0.05)等指标对比，数据无统计学差异，两组均衡可比。

1.4观察指标

腹腔及血清检测 ①腹腔液：采用负压方式将患者腹腔液吸引出来，腹腔液无血液污染，取腹腔液5mL置于无菌离心管中，在转速2 500r/min下进行15min离心，后取离心样本的上清液将其置于-70℃下保存备用；②血清：患者清晨空腹抽取5mL轴正中静脉血，同样在转速2 500r/min下进行15min离心，后取离心样本的上清液将其置于-70℃下保存备用；③指标检测的操作方法：检测主要采用ELISA法进行，结果测定方法为在450nm波长下，检测各反应孔OD值大小，根据吸光值可在坐标上对应其相应浓度。

1.5统计学方法

2结果

2.1 血管内皮生长因子、血管内皮生长因子可溶性受体表达情况

检测结果显示，研究组患者血清及腹腔液内VEGF、sflt-1表达水平均高于对照组，组间数据差异有统计学意义(血清：t值分别为119.385和32.115，腹腔液内：t值分别为94.576和42.023，P=0.000<0.05)；在Ⅰ-Ⅱ期组与Ⅲ-Ⅳ期组指标对比中，VEGF和sflt-1指标在血清和腹腔液中表达水平均低于后者，数据有显著统计学差异(血清：t值分别为78.152和6.151，腹腔液内：t值分别为73.424和8.424，P=0.000<0.05)，见表1。

表1　　两组VEGF、sflt-1表达情况差异

注：*与对照组比较，P<0.05；#与Ⅲ～Ⅳ期比较，P<0.05。

2.2 单核细胞趋化蛋白-1、分泌的调节性激活因子表达情况

研究组患者MCP-1、RANTES在血清和腹腔液内表达水平均显著高于对照组患者，数据有统计学差异(血清：t值分别为13.521和104.776，腹腔液内：t值分别为14.762和35.738，P=0.000<0.05)；Ⅰ-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期数据比较，RANTES指标在血清和腹腔液中表达水平均低于后者，数据有显著统计学差异(血清：t=49.337，腹腔液内：t=23.385，P=0.000<0.05)；但MCP-1数据比较无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2　　两组MCP-1、RAN-TES表达情况差异

注：*与对照组比较，P<0.05；#与Ⅲ～Ⅳ期比较，P<0.05。

3讨论

3.1子宫内膜异位症研究意义

在育龄期妇女中，子宫内膜异位症是一种常见多发病，虽然属良性疾病，但同时存在远处转移、种植等恶性病变的特质，因此，子宫内膜异位症患者往往出现不孕、疼痛等伴随表现，对其正常生活状态造成严重影响[6-8]。目前，临床上对子宫内膜异位症的发病机制并不了解，多项研究报道称其病理学上主要是随激素变化造成患者异位内膜组织出现周期性出血，伴内膜周围组织存在粘连或是增生，在患者内膜病变区内，存在紫褐色小泡或是斑点，进一步发展，可能出现紫蓝色实质性包块、结节等。子宫内膜异位症合并代谢综合征患者由于机体内出现血脂紊乱症状，同时伴胰岛素抵抗，对卵巢分泌功能造成严重影响，机体内激素分泌失调，使得患者临床表现更加显著。有相关研究结果显示，子宫内膜异位症发病机制与患者基因表达、炎性介质合成和分泌以及组织血供存在密切关系[9-11]。本研究主要检测子宫内膜异位症合并代谢综合征患者血清和腹腔液中sflt-1、VEGF、MCP-1、RANTES表达水平，探究上述因子在疾病发病过程中存在临床意义。

3.2 血管内皮生长因子、血管内皮生长因子可溶性受体表达情况

在子宫内膜异位研究机制中，血管形成是重要研究方向，而生物学研究机制中，VEGF与sflt-1能够有效促进患者机体内子宫内膜间质细胞增殖。有研究报道称对34例子宫内膜异位症患者临床研究结果显示在分泌期和增生期VEGF表达水平失去原有正常的周期性变化，呈显著高表达状态，组织病理学研究结果表明子宫内膜异位症患者异位组织常存在微血管密度增加表现[12]。本次研究结果显示子宫内膜异位症患者机体内sflt-1和VEGF表达水平显著高于对照组患者，且病理水平在Ⅲ～Ⅳ期患者表达高于Ⅰ～Ⅱ期患者，数据均有显著统计学差异(P<0.05)，这一研究结果表明sflt-1与VEGF与子宫内膜异位症发病密切相关，且随病情越严重，表达水平越高。

3.3 单核细胞趋化蛋白-1、分泌的调节性激活因子表达情况

临床上对MCP-1研究较为充分，主要与机体内免疫、炎症调控存在密切关系。MCP-1表达水平提高，能够对VEGF表达起到正相调节作用，主要能够诱导机体内皮细胞迁移，使其参与血管生成这一生理活动中[13]。RANTES主要在机体内发挥激活T细胞，趋化、激活白细胞等生理作用。有相关研究结果表明，子宫内膜异位的炎症严重程度和疼痛评分与RANTES表达水平存在正相关关系(P<0.05)。这一结果表明，子宫内膜破碎后产生的碎片进入患者腹腔内，产生炎症反应与RANTES表达水平增加存在联系。本研究表明，子宫内膜异位症组MCP-1和RANTES水平均较对照组高(P<0.05)，Ⅲ～Ⅳ期RANTES水平高于Ⅰ～Ⅱ期(P<0.05)，而MCP-1间差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，子宫内膜异位并发代谢综合征与机体内sflt-1、VEGF、MCP-1、RANTES表达水平存在密切关系，与患者疾病发生发展存在关联，因此，可以在临床上将上述指标作为子宫内膜异位症合并代谢综合征检测指标。

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[专业责任编辑：张忠明]

[收稿时间]2015-11-23

[作者简介]胡倩倩(1980-)，女，主治医师，主要从事妇产科临床相关工作。

[通讯作者]李盛，副主任医师。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.04.016

[中图分类号]R725.1

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5293(2016)04-0463-03

Expression and significance of VEGF, RANTES, sflt-1 and MCP-1 in patients with endometriosis associated with metabolic syndrome

HU Qian-qian1, YAN Hao2, LI Sheng1

(1.Department of Obstetrics and Gynecology, Affiliated Hospital of Jianghan University, Hubei Wuhan 430015, China;2.Department of Gynecologic Oncology, Cancer Hospital of Hubei, Hubei Wuhan 430079, China)

[Abstract]Objective To explore the expression and significance of vascular endothelial growth factor (VEGF), soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1(sflt-1), regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES) and MCP-1 in patients with endometriosis associated with metabolic syndrome. Methods From January 2012 to April 2015, 240 cases of patients with endometriosis combined with metabolic syndrome who received treatment in Affiliated Hospital of Jianghan University were selected as study group, while 210 cases of patients with tubal cyst, ovarian benign tumor or cervical lesions were selected as control group. According to lesion site, size and adhesion degree, patients in the study group were divided into groups of stage Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ and Ⅳ. There were 130 patients at stage Ⅰ-Ⅱ and 110 patients at stage Ⅲ-Ⅳ. The expression levels of RANTES, MCP-1, VEGF and sflt-1 in the serum and peritoneal fluid of patients were detected by ELISA, and the expressions of them were compared among different groups. Results The expression levels of RANTES, MCP-1, sflt-1 and VEGF in the study group were higher than those in the control group, and the differences were statistically significant (tserumvalue was 119.385, 32.115, 13.521 and 104.776, respectively, tperitoneal fluidvalue was 94.576, 42.023, 14.762 and 35.738, respectively, all P=0.000<0.05). The expressions of sflt-1, RANTES and VEGF in serum and peritoneal fluid of patients at stage I-II were significantly lower than those of patients at stage Ⅲ -Ⅳ (tserumvalue was 78.152, 6.151, and 49.337, respectively,tperitoneal fluidvalue was 73.424, 8.424 and 23.385, respectively, all P=0.000<0.05), but there was no significant difference in MCP-1 (P>0.05). Conclusion There is a close relationship between sflt-1, MCP-1, VEGF and RANTES levels with endometriosis combined with metabolic syndrome, which indicates that these factors are associated with the pathogenesis of the disease.

[Key words]endometriosis; metabolic syndrome; vascular endothelial growth factor soluble receptor; monocyte chemotactic protein 1(MCP-1); vascular endothelial growth factor (VEGF); regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES)