临床试验机构开展ISO9001质量管理体系认证的意义及体会

吴建元，郑 磊，杨有康，黄建英*

(1 武汉大学中南医院临床试验中心，武汉 430071；2 方圆标志认证集团有限公司，北京 100048)

1 引言

临床试验机构作为检验医药产品安全性和有效性最重要的研发责任部门之一，其质量保证体系关乎医药产品的质量，影响人民生命健康和社会稳定，一直以来都是药品监管、卫生健康和科学技术等主管部门监管的重点。临床研究强调全流程质量控制管理，涵盖药物、医疗器械(含诊断试剂)、疫苗临床试验以及干细胞、基因治疗、体细胞临床研究等。临床试验研究开展须严格遵守《中华人民共和国药品管理法》《药物临床试验质量管理规范》(GCP)《医疗器械临床试验质量管理规范》《干细胞临床研究管理办法(试行)》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等一系列法律法规，有着相对完善的监管体系。随着临床试验机构备案制的放开，越来越多的医疗机构参与到临床研究中。新机构所面临的体系建设不够完善、质量管理能力不足、团队协调程度不够等问题，以及老机构在备案制新形势下面临的行业竞争压力增加、质量管理要求提升等问题，都值得行业深入研究和思考，而加强临床试验质量管理依旧是提升机构竞争力和综合实力最重要的手段之一。

ISO是国际标准化组织(International Organization for Standardization)的英文简称。ISO9001质量管理体系在许多领域和学科均有应用，目前发布的是质量管理体系要求的最新标准ISO9001∶2015[1]。ISO9001质量管理体系对产品和服务质量的改进和提高具有促进作用[2]，并可实现与其他体系的一体化，如临床试验质量管理体系等。通过管理体系的融合，可提高体系运行协同性、提升内部运行效率、优化资源配置、提高员工积极性。开展ISO9001质量管理体系认证，可以不断满足顾客的质量要求、改善管理流程和服务质量、提升顾客满意度。

本文以所在单位临床试验机构ISO9001∶2015质量管理体系认证为基础，通过对认证流程的介绍，分享认证体会，浅要探讨备案制新形势下临床试验机构开展ISO9001认证的可行性和必要性，为同行质量管理体系建设工作提供参考。

2 临床试验机构备案制现状

2.1 药物、医疗器械临床试验机构备案

在我国境内开展的药物(含药物以及按照药物注册申报的生物制品)、医疗器械(含诊断试剂)临床试验应当在具备相应条件的临床试验机构进行。2017年11月15日，《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》[3](2017年第145号)发布，明确了我国医疗器械临床试验机构实行备案管理，过渡期为2018年1月1日～2018年12月31日[4]。2019年11月29日，《药物临床试验机构管理规定》[5](2019年第101号)发布，代表着药物临床试验机构备案制落地，自2019年12月1日起施行，过渡期为2019年12月1日～2020年11月30日[6]。临床试验机构备案制的实施，简化了机构资质申请流程，缩短了申请时限，同时也对机构监管和项目实施提出了更高的要求。机构备案制很大程度上满足了临床试验各参与方的客观需求，大量新机构的成功备案将形成机构竞争机制，有利于促进临床试验行业的进一步规范和整体研究水平的提升，特别是在创新药物(如治疗特殊疾病的孤儿药)、生物制品和质量管理方面[7]，申办方将有更多的选择。截至2020年12月，已有1050家药物临床试验机构和972家医疗器械临床试验机构完成备案。

2.2 干细胞临床研究机构及项目备案

我国干细胞临床研究实行双备案制度，即干细胞临床研究机构和干细胞临床研究项目均需进行备案。干细胞临床研究实施应当符合《干细胞临床研究管理办法(试行)》[8]《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》[9]等法律法规,且干细胞临床研究机构需备案，如药物临床试验机构资格认定证书、医疗机构执业许可证，干细胞临床研究机构的组织管理体系、人员架构、标准操作规程(SOP)、设备设施、质量管理和风险控制等文件。干细胞临床研究项目则需要备案项目伦理审查、经费、研究团队、干细胞制备流程及工艺、研究方案、风险控制措施等内容。干细胞临床研究同临床试验一样，必须遵循科学、规范、公开、符合伦理、充分保护受试者权益的原则，并在备案成功的干细胞临床研究机构开展。截至2020年11月23日，我国完成备案的干细胞临床试验机构共计111家，完成备案的干细胞临床研究项目共计100项。

2.3 临床试验质量管理体系与ISO9001质量管理体系的联系

临床试验注重全流程质量管理，临床试验机构应建立符合自身发展的质量管理体系。临床试验质量管理体系应首要确定管理要素，制定机构的质量方针和详细的管理目标、编制管理体系文件。再依据管理体系文件实施项目管理发现其中的缺陷和问题，进一步改进和优化管理体系，从而不断提升和完善研究质量和水平。临床试验质量管理体系涵盖机构组织与人员、职责、质量控制、培训与考评、试验用药品和物资、临床试验实施、文档管理、安全性事件及风险管控等管理要素,贯穿试验项目接洽、实施和完成等全过程。机构办公室应依据临床试验相关法律法规及指导原则，制定完善可行的机构管理体系文件，包括临床试验管理制度、SOP、方案设计规范、应急预案和职责分工等[10]。

ISO9001质量管理体系同临床试验质量管理体系一样，均沿用了戴明环循环(PDCA)[11]的管理思想，关注质量管理体系的持续改进，可实现两者体系的一体化。通过ISO9001质量标准的引入实施，可使临床试验质量管理体系与国际化、标准化接轨，提高管理体系运行的协同性和效率，改善机构服务质量和水平，从而提升项目管理水平和效率，扩大机构影响力和竞争力。

3 ISO9001∶2015质量管理体系建设标准和要求

3.1 ISO9001∶2015质量管理标准核心概念

ISO9001∶2015质量管理标准核心概念：① 过程方法。在临床试验机构建立和实施质量管理体系并提高体系有效性时，按过程对临床试验活动进行管理，识别相关过程及关系进行系统监管。② PDCA循环。对过程及体系管理采取PDCA循环的方法，螺旋上升建立持续改进的机制。③ 基于风险管理的思维。临床试验机构需策划和实施应对风险和机遇的措施，防止不合格的发生，提高质量管理体系有效性，以达到预期的质量目标。

3.2 ISO9001认证的意义

ISO9001认证的意义：① 提高临床试验机构的对外形象。② 促进临床试验机构的工作管理标准化、系统化、程序化，规范研究者临床研究过程。③ 人员职责分工清晰，目标考核管理明确，提高临床研究的服务效率。④ 提升员工积极性，充分发挥人员优势。⑤ 增强相关方的信任，提高顾客满意度。⑥ 降低临床试验管理过程中质量安全的差错、事故发生率，降低临床研究成本。⑦ 建立临床试验机构自我改进机制，培养部门管理者及研究者应对风险和机遇的思维，充分识别相关方的需求和期望，预防不良事故和不符合要求的行为发生，持续满足顾客要求及行业主管部门的要求。

3.3 体系建设和认证流程

根据本机构体系建设认证情况，整理出临床试验机构开展ISO9001∶2015质量管理体系认证流程，大致如下：

① 项目启动。确定机构开展ISO9001∶2015质量管理体系建设认证工作任务，设立专项工作小组；配备有效的资源，确保体系建设和认证过程中各方人员能配合工作开展；并确定第三方认证机构及第三方认证咨询服务机构(非必须)。

② 现状调研。了解临床试验机构发展规划、年度目标及实施情况、经营管理过程中内、外部环境、相关方需求与期望；明确机构组织架构、人员状况和专业科室的职责、业务范围、业务实现过程，并收集现行管理文件(管理制度、SOP及适用的法律法规等)；了解临床试验相关仪器设备管理状况(医疗试验设备、监测仪器等)；对机构质量管理体系现状进行初步评估，为后续体系策划提供参考。

③ 标准培训。对机构、各专业科室、内审员等相关人员开展ISO9001∶2015标准培训、质量管理体系文件编写培训以及内审员培训，确保体系认证相关人员均熟悉了解质量管理标准和文件。

④ 体系策划。组织机构及专业科室人员识别内外部环境因素、相关方及需求，识别临床试验过程的风险、评估风险严重程度并制定相应的应对措施；确定ISO9001标准框架下的质量管理体系文件框架(清单)；制定机构质量方针和质量目标；识别机构核心业务，确定关键和特殊过程。

⑤ 文件编写。确定质量管理体系文件编写人员，必要时再次开展培训。依据质量管理体系文件清单，完成管理体系文件的编制、修改、评审、定稿、批准和发布。对于已发布执行的体系文件，应加盖受控标识；对于失效或废除的体系文件，应加盖废止标识。体系文件应具有统一、规律、唯一的文件编号。

⑥ 体系运行。组织机构和专业科室学习质量管理体系文件(包含质量目标和方针)，按照体系文件要求运行质量管理体系，并保存体系运行相关记录。

⑦ 体系内审。编制年度内部审核方案、内审实施计划、内审检查表、顾客满意度测评程序等文件；组建内审组，实施现场内部审核；形成内审报告，提出不合格项及整改要求，并督促相关责任科室和人员按照要求制定和实施不合格项纠正措施。

⑧ 管理评审。编制管理评审计划，编写管理评审报告，组织召开管理评审会议，根据评审结论组织制定改进措施并付诸实施。管理评审会议应当由最高管理者主持(一般为临床试验机构负责人)，评价机构质量管理体系的符合性、充分性和有效性，提出改进的措施。

⑨ 认证审核。确定第三方认证机构，按照要求递交资料，申请质量管理体系认证；接受认证机构现场审核，包括管理体系一阶段审核和二阶段审核。机构应确认审核评价中的不合格项，并积极组织整改。

认证机构通过管理体系一阶段审核：了解机构管理体系的基本情况；确认机构文件所述的体系与审核准则的符合性/适宜性；收集机构管理体系范围、过程和场所等信息；确认机构管理体系实施程度，是否做好第二阶段审核准备工作；策划第二阶段审核的关注点(包括第二阶段审核所需人员、时间等)。

管理体系二阶段审核：评价机构在拟认证范围内的管理体系与审核准则的符合性及体系运行的有效性。

⑩ 监督检查。ISO9001∶2015质量管理体系初次认证有效期为3年，效期内开展年度监督检查，到期后开展复评认证；机构应定期组织专人负责审核工作。此外，对于拟增加认证范围的机构，可申请扩大认证范围审核；对于变化的过程，机构要进行策划和控制，确保变化的过程风险的识别与评价，职责和资源得到分配和获得。认证机构在例行监督审核时对变化的过程及管理体系符合性的保持进行审核。临床试验机构申请认证范围一般为药物临床试验(Ⅰ～Ⅳ期)、医疗器械和体外诊断试剂临床试验、研究者发起的临床研究(IIT)或干细胞临床研究等。

3.4 质量管理体系文件架构

质量管理体系文件一般包括以下4个部分：质量手册、程序文件、临床试验管理文件(管理制度、SOP、应急预案、设计规范等)、体系运行记录文件(证据)等。体系文件效力层级见图1。

图1 质量管理体系文件架构图

质量手册对机构的质量方针和质量目标进行了归纳提炼，并阐述了机构质量管理体系过程顺序和相互作用，是机构质量管理的法规性文件，也是临床试验人员从事质量管理工作的行为准则，更是机构持续改进质量管理体系的依据。全体临床试验相关人员应当认真学习并贯彻执行。质量手册组织框架与ISO9001质量管理体系章节一致，可视机构实际情况进行撰写、增加或删除。质量手册应当在执行过程中，不断根据内外部环境变化进行评审、修改和完善。

程序文件是机构质量管理体系中确定的核心业务及关键过程的规范性描述，也是机构重要管理事项应当严格遵守的准则。程序文件一般包括知识管理程序、文件管理程序、记录管理程序、临床试验过程管理程序、受试者管理程序、顾客满意度测评程序、内部审核管理程序、管理评审程序、不合格和纠正措施管理程序等文件。程序文件可视机构管理体系的实际情况进行编制。

临床试验管理文件，即机构目前现行的管理类文件，包括临床试验管理制度、SOP、应急预案及方案设计规范等。临床试验管理文件是临床试验机构备案所需的制度文件，机构应建立适应自身建设运行的管理文件体系，并根据法律法规及内外部环境变化进行修订完善。临床试验管理文件应具备合规性、必要性、适用性和科学性，但并非越多越好。

体系运行记录文件，即体系管理文件中规定的记载质量管理过程性数据的记录文件，体系运行记录相关表格应当在质量手册、程序文件或临床试验管理文件中进行描述，其编号应统一编制。体系运行记录为临床试验管理过程中的原始记录，应当遵守“没有记录就没有发生”的原则。

4 ISO9001∶2015质量管理体系认证对机构建设发展的优势

① 领导支持。ISO9001∶2015质量管理体系第五章“领导作用”，要求临床试验机构负责人对建立、实施和持续改进质量管理体系提供保障，达到率先垂范、总体策划、统筹谋划等要求，保证了医院决策层对质量管理体系建设工作的参与度和重视度。此外，《管理评审程序》要求机构应当定期开展管理评审工作，并规定了管理评审的策划、准备、输入、实施、输出等内容，这与机构临床试验管理体系的质量控制工作类似。不同的是，ISO9001∶2015质量管理体系管理评审要求临床试验机构负责人必须参与，且应签署管理评审计划和管理评审报告，并主持质量管理体系评审活动。这些机制能促进决策层对临床试验管理体系的深入了解，提升决策层对临床试验工作的重视程度，有利于医院临床试验工作的进一步发展。

② 风险管控。ISO9001∶2015质量管理体系第六章“策划”，要求机构应充分考虑内外部环境因素、相关方及其需要和期望，并通过对风险的评估确定需要应对的风险和机遇，以增强有利影响，改进体系不足，确保质量管理体系实现预期目标，并尽可能避免或减少不利影响。此外，还要求机构及专业科室将年度质量目标分解到各部门和专业，通过监督、检查和质量控制措施开展自评，对目标完成情况进行督查，以确保分解后的质量目标达到预期。这一风险管控及目标分解机制有助于机构及专业科室充分剖析自身不足，明确未来发展方向，增强体系适应能力，稳定地提供满足顾客要求及法律要求的临床试验服务。

③ 内审机制和不合格项纠正措施。《内部审核管理程序》要求机构应当定期开展内部审核工作，并规定内审的计划实施、不合格项的开具、整改追踪等内容。对于新机构或部分质量管理体系建设不够完善的老机构而言，其质量控制容易出现浮于表面的情况，即质量控制中发现的问题常常得不到专业科室的及时解决，或是整改内容仅存在于纸面上。但ISO9001∶2015质量管理体系采取PDCA循环的思想制定《不合格和纠正措施管理程序》，要求对机构不合格问题进行评审、纠正和跟踪验证，并需要提供佐证材料，以及项目负责人和质量负责人的再次审核。这一机制很大程度上保证了不合格项得到真正意义上的解决，有助于持续改进质量管理体系的不足和问题，增强体系的有效性和实用性。

④ 顾客满意度测评。《顾客满意度测评程序》是ISO9001∶2015质量管理体系关注的重点。机构所服务的顾客，对外为临床试验申办方和受试者；对内为临床试验研究者。这与药物临床试验质量管理规范(GCP)关注受试者权益保护和机构管理职责内涵一致。《顾客满意度测评程序》规定了机构应当对顾客满意或不满意的信息进行收集、统计分析以及测评等，并要求机构对顾客不满意的内容进行持续改进、弥补不足，最终达到顾客满意。这一思想有助于机构深入了解内外部环境变化及顾客需求，并以此不断改进机构的服务质量，完善质量管理体系，持续提升机构竞争力，为机构管理实践提供参考。

5 讨论

目前，国内仅有为数不多的临床试验机构选择开展ISO9001∶2015质量管理体系认证。但随着质量管理体系建设的重要性不断上升，为不断提高质量管理水平，业内越来越多的单位选择ISO9001∶2015质量管理体系认证，如国家药品监督管理局食品药品审核查验中心、国家药典委员会、上海药品审评核查中心、湖北省药品监督管理局技术审评核查中心、江苏省食品药品监督管理局认证审评中心等审评机构，华中科技大学同济医学院附属同济医院、中国医学科学院血液病医院、天津中医药大学第二附属医院临床药理科I期病房等临床试验机构，以及北京经纬传奇医药科技有限公司等临床试验第三方稽查机构。ISO9001是国际认可的质量管理认证体系，质量管理体系的成功认证是体现机构具备提供临床试验全流程质量管理服务能力的国际标准，在备案制下有利于提升机构竞争力和综合实力，树立机构品牌形象。

质量管理体系建设是机构各项工作制度化和规范化的保障，更是机构体系建设的重中之重，开展ISO9001质量管理体系认证并不是最终目的，如何借助ISO9001质量管理体系，推动临床试验的持续良性发展才是宗旨。机构应当立足自身质量管理体系建设实际，决定是否引入ISO9001质量管理体系。而一旦引入该标准体系，则应当执行到底，不断促进ISO9001质量管理体系与机构临床试验质量管理体系的深度融合，保证机构质量管理体系的有效运行和持续改进。