多巴丝肼片联合盐酸苯海索对帕金森病痴呆患者认知功能及运动功能的影响

宋 伟，杨 勇，晋文学

(河南省信阳市第一人民医院神经内科，信阳 464000)

帕金森病可造成肌张力高、运动迟缓、姿势步态不稳等运动障碍，并引起认知功能损伤，病情持续进展可引发认知功能障碍，即帕金森病痴呆(Parkinson’s disease dementia，PDD)[1]。目前，PDD无法治愈，且暂无特效治疗方案。由于PDD病程较长，药物治疗可作为患者院外康复的主要手段。PDD患者通常合并多方面障碍，单独采用一种药物治疗可导致患者临床获益较差，且单一用药所需剂量较大、疗程较长，可进一步诱发不良反应。采用联合用药方案可减少各个药物的用药剂量，缩短疗程，有较好的疗效和安全性[2]。盐酸苯海索是治疗帕金森病的常规药物，可选择性阻断神经通路，发挥调节多巴胺平衡的功能[3]。多巴丝肼片可调节PDD患者大脑内多巴胺水平，从而改善PDD患者的症状[4]。目前有关多巴丝肼片联合盐酸苯海索治疗PDD的应用文献报道较少，联合用药的效果及安全性暂未明确。本研究旨在探讨多巴丝肼片联合盐酸苯海索在PDD患者治疗中的应用价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年7月～2019年7月在本院确诊并接受治疗的PDD患者70例为研究对象，采用随机数字表法分为对照组(n=35)和观察组(n=35)。对照组：男性21例，女性14例；年龄63～81岁，平均年龄(72.81±5.25)岁；病程2～7年，平均病程(3.14±0.78)年。观察组：男性23例，女性12例；年龄62～81岁，平均年龄(73.19±5.71)岁；病程 2～6 年，平均病程(3.52±0.64)年。两组一般资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。患者及家属知情同意，本研究经过本院医学伦理委员会批准并执行。

纳入标准：① 符合《中国帕金森病治疗指南(第三版)》[5]中有关PDD的诊断标准者。② 患者有认知功能及运动功能障碍，且持续半年以上。③ 帕金森病的Hoehn-Yahr病情分级≤3级。④ 经测试，患者对本研究药物无过敏反应，患者家属积极帮助患者用药。

排除标准：① 入组前3个月接受过相关治疗者。② 脑炎、脑肿瘤或脑卒中等疾病所致继发性帕金森综合征者。③ 服用抗胆碱能药物而致PDD者。④ 合并残疾而致运动障碍者。⑤ 合并其他类型精神疾病者。

用药禁忌症：① 多巴丝肼片：合并闭角型青光眼者；肝肾功能衰竭(失代偿期)者；心功能衰竭(失代偿期)者；内分泌、肝功能代偿失调者；合并骨骼发育不全者。② 盐酸苯海索：合并尿潴留者；合并青光眼者；合并前列腺肥大者。

1.2 研究方法

两组均接受常规治疗，给予吡贝地尔缓释片(Les Laboratoires Servier，注册证号H20140104，规格50 mg)口服，50 mg/次，tid。对照组在常规治疗基础上，给予盐酸苯海索片(常州康普药业有限公司，国药准字H32022135，规格2 mg)口服，初始剂量为2 mg/d，分2次服用；每隔5天增加2 mg，均分2次服用，至多不超过10 mg/d。观察组在常规治疗和对照组基础上，给予多巴丝肼片[上海罗氏制药有限公司，国药准字H10930198，规格左旋多巴200 mg与苄丝肼50 mg(相当于盐酸苄丝肼57 mg)]口服，初始剂量为0.125 g/次，tid；每隔2～3 d增加0.25 g，tid，至多不超过1.0 g/d。两组均连续治疗6个月。

1.3 评价指标

分别于治疗前、治疗6个月后，对比两组治疗情况。① 认知功能、精神状态及运动功能：采用蒙特利尔认知评定量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)[6]评估患者认知功能，总分为30分，分值越高提示患者认知功能越好；采用简易智能精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)[7]评估患者精神状态，总分为30分，分值越高提示患者精神状态越好；采用帕金森综合评分量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)[8]第3部分评估患者运动功能，包括14项内容，每项计0～4分，总分为56分，分值越高提示患者运动功能越差。② 血清因子水平：采集患者空腹静脉血3 ml，以3000 r/min的速度离心10 min，取血清。采用的酶联免疫检测试剂盒(上海恪敏生物科技有限公司)检测去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)及脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平，检测方法选用酶联免疫吸附法。③ 记录两组治疗期间不良反应发生情况，包括恶心、心动过速、厌食症、便秘、视物模糊、肝肾功能异常、一过性白细胞减少和血小板减少。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组认知功能、精神状态及运动功能比较

治疗前，两组MoCA、MMSE及UPDRSⅢ评分比较无统计学差异(P>0.05)。治疗6个月后，两组MoCA及MMSE评分均较治疗前升高，且观察组高于对照组；两组UPDRSⅢ评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组,具有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组认知功能、精神状态及运动功能比较 分

2.2 两组血清因子水平比较

治疗前，两组NE、5-HT及BDNF水平比较无统计学差异(P>0.05)；治疗6个月后，两组NE、5-HT 及BDNF水平均较治疗前升高，且观察组高于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清因子水平比较

2.3 两组不良反应发生率比较

观察组治疗期间发生恶心2例、便秘2例、视物模糊1例，不良反应发生率为14.29%(5/35)；对照组治疗期间发生恶心1例、便秘1例、视物模糊1例，不良反应发生率为8.57%(3/35)；两组不良反应发生率比较无统计学差异(χ2=0.141，P=0.707)。

3 讨论

药物是现阶段治疗PDD常用手段，主要治疗原则为改善PDD患者临床症状、帮助患者更快更好地恢复各方面功能。但PDD涉及中枢神经系统病变，治疗难度大，且年龄是该病的危险因素之一。PDD患者多为老年群体，考虑到疗效、疗程、用药安全性等多方面的问题，选取何种用药方案仍有一定争议[9]。

黄金忠等[10]对帕金森病患者采用多巴丝肼片联合普拉克索或吡贝地尔治疗，结果显示PDD患者运动功能及生活质量改善，焦虑抑郁情绪减轻，且药物不良反应发生率降低。目前有关多巴丝肼片联合盐酸苯海索治疗PDD的研究较少。肖林等[11]研究指出，国内多种抗精神病药物联合苯海索的使用率较高(可达30%～50%)，目前部分抗精神病药物与苯海索联合治疗为不合理方案。本研究将多巴丝肼片联合盐酸苯海索用于PDD治疗，结果显示，治疗6个月后，两组患者的MoCA及MMSE评分均较治疗前升高，且观察组高于对照组；治疗后两组 UPDRSⅢ 评分均降低，且观察组低于对照组。提示多巴丝肼片联合盐酸苯海索治疗方案可改善PDD患者的运动功能。此外，本研究结果显示，两组患者治疗6个月后的NE、5-HT及BDNF水平均较治疗前升高，且观察组各指标水平高于对照组。其中，NE具有神经保护作用，NE水平降低提示神经受损严重，机体功能受到影响。5-HT与认知功能有重要关系，5-HT水平过低可造成认知功能障碍，引发心境低落、精神异常。BDNF在维持多巴胺能神经元正常生理功能中发挥着重要作用，BDNF水平降低可造成多巴胺能神经元生长受限、神经毒素损伤程度加重，且与精神障碍有密切关系，在PDD发病中也发挥一定作用。结合本研究结果与各指标特性，表明多巴丝肼片联合盐酸苯海索治疗方案具有可行性，可改善血清因子水平。多巴丝肼片可通过脱羧反应促进多巴胺生成，可将左旋多巴转化为多巴胺，提高多巴胺水平[12-13]。多巴胺可调节机体情绪、运动、认知等生理过程，因此PDD患者在服用多巴丝肼片后，多方面功能障碍均可得到改善。此外，多巴胺片可提高机体内NE水平，可发挥神经保护作用、减轻功能损伤、改善患者运动和非运动症状[14]。盐酸苯海索经口服后吸收较快，可较快透过血脑屏障，在口服1 h内发挥疗效，可选择性地阻断纹状体胆碱能神经通路，抑制乙酰胆碱发挥作用，改善多巴胺和乙酰胆碱平衡，促进患者临床症状快速改善。将多巴丝肼片与盐酸苯海索联合使用，可发挥协同作用，对PDD患者有较好地疗效。有关研究显示[15]，苯海索用量过大导致药物中毒时有发生。而本研究结果显示，两组不良反应发生率比较无统计学差异，提示多巴丝肼片与盐酸苯海索联合治疗PDD安全性较好。但产生该结果的原因也可能与本研究纳入样本量少等原因有关，故关于药物联合使用的确切安全性，还需要在未来进一步展开大样本、长时间、多中心、前瞻性的研究加以验证。

综上所述，多巴丝肼片联合盐酸苯海索治疗PDD安全性良好，可改善患者认知功能、精神状态及运动功能，有利于调节患者血清因子水平。