激素替代疗法对分化型甲状腺癌术后甲状旁腺功能减退症患者的临床疗效

王 征,张 浩,李伟汉,高 洁,宋春峰,邱新光

(南阳市中心医院,南阳 473000)

手术是治疗甲状腺癌的主要手段，可有效改善患者病情、延长患者生存时间，但术后约有75%～90%的患者仍可能发生甲状旁腺功能减退症[1]。有研究表明[2]，接受甲状腺全切+中央区淋巴结清扫术的患者中；约有23.6%的患者可能发生暂时性低钙血症，约有7.2%的患者可能发生永久性甲状旁腺功能减退症。目前，临床对分化型甲状腺癌术后甲状旁腺功能减退症患者通常采用补充维生素D和钙剂等传统方法治疗，以缓解患者主要症状，但该种治疗方法无法解决钙磷失衡及骨代谢异常等问题，仍有部分患者反复出现低钙症状、肾功能损伤增加、脑基底节钙化等多种病理损伤风险，死亡风险升高，且预后欠佳[3]。激素替代疗法是内分泌功能减退类疾病的主要治疗方法，是给予患者外源性激素活性的药物，通过帮助患者纠正激素分泌不足，从而达到治疗目的的一种治疗手段[4]。重组人甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是一种能够调节血钙水平的激素，适用于治疗甲状旁腺及骨代谢疾病。目前，虽然临床关于激素替代疗法治疗分化型甲状腺癌术后甲状旁腺功能减退症的相关研究较多，但各研究结果存在差异，其有效性与安全性尚不明确。基于此，本研究旨在探讨激素替代疗法对分化型甲状腺癌术后甲状旁腺功能减退症患者PTH水平的影响，以期为后续分化型甲状腺癌术后甲状旁腺功能减退症患者的激素替代治疗提供参考经验。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年3月～2019年7月本院接受标准治疗方案+激素替代疗法治疗的病例52例作为观察组，回顾性分析分化型甲状腺癌术后甲状旁腺功能减退症患者病历资料；同期本院接受标准治疗方案治疗的46例分化型甲状腺癌术后甲状旁腺功能减退症患者病历资料作为对照组。对照组：男性25例，女性21例；年龄41～67岁，平均年龄(53.53±5.86)岁；体重指数17.25～22.67 kg/m2，平均体重指数(21.62±0.87) kg/m2。观察组：男性30例，女性22例；年龄42～67岁，平均年龄(53.61±5.87)岁；体重指数17.29～22.74 kg/m2，平均体重指数(21.75±0.89) kg/m2。两组一般资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：① 符合《甲状旁腺功能减退症临床诊疗指南》[5]中相关诊断标准者。② 首次接受甲状腺全切+中央区淋巴结清扫全切术，且未移植甲状旁腺者。③ 术前甲状旁腺功能、血钙正常者。④ 病历资料、影像学资料均完善者。

排除标准：① 合并心、肝、肾等脏器相关疾病者。② 消化道吸收功能障碍者。③ 合并其他内分泌性疾病者。④ 近1个月内应用对糖、脂肪代谢、肝肾功能等产生影响的药物者。⑤ 精神疾病障碍者。⑥ 术前接受过碘制剂或颈部放射等治疗者。

1.2 方法

1.2.1对照组

参照《甲状旁腺功能减退症临床诊疗指南》[5]的标准治疗方案，给予口服钙剂和骨化三醇治疗。钙剂用法：选用葡萄糖酸钙口服溶液[哈药集团三精制药有限公司，国药准字H10910063，规格10%(无糖型、含糖型)]口服，1～2支/次，tid；骨化三醇软胶囊[正大制药(青岛)有限公司，国药准字H20030491，规格0.25 μg]口服，1～2粒/次，qd。在患者PTH恢复正常后，维持治疗3个月。

1.2.2观察组

采用标准治疗+激素替代疗法治疗方案(标准治疗方法与对照组一致)。激素替代疗法具体如下：皮下注射给予注射用重组特立帕肽[Recombinant Human Parathyroid Hormone，rhPTH，上海联合赛尔生物工程有限公司，国药准字S20170004，规格200 IU(20 μg)/瓶]20 μg/次，qd，维持治疗3个月。

1.3 评价指标

① 比较两组治疗前、治疗1个月、治疗3个月血钙、PTH水平。采用静脉采血法分别采集两组治疗前、治疗1个月、治疗3个月清晨空腹静脉血3 ml，2000 r/min离心5 min，取上清液待检。选用UniCel DxC 600 Synchron全自动生化分析系统[贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司]检测评估血钙水平；选用罗氏40型全自动任选式酶联免疫分析仪(瑞士罗氏集团)检测评估PTH水平。本院血钙正常参考范围：2.12～2.74 mmol/L；PTH正常参考范围：15～65 pg/ml。② 记录并比较两组血钙和PTH恢复到正常范围的时间。③ 记录并比较两组恶心呕吐、便秘、心率加快、高钙尿症等不良反应发生率。恶心呕吐判定标准：通过患者主诉及临床表现进行评估；便秘：每周排便次数<3次，且排便费力、粪质硬结、量少；心率加快：心跳次数>100次/min；高钙尿症：正常饮食，24 h尿钙排泄>4 mg/kg，或男性24 h尿钙排泄>300 mg、女性24 h尿钙排泄>250 mg。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 血钙水平

两组治疗1个月、治疗3个月血钙水平高于治疗前，且观察组各时点血钙水平高于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前、治疗1个月、治疗3个月血钙水平比较

2.2 PTH水平

两组治疗1个月、3个月PTH水平高于治疗前，且观察组各时点PTH水平高于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前、治疗1个月、3个月PTH水平比较

2.3 血钙和PTH水平恢复时间

观察组血钙和PTH水平恢复时间短于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。见表3。

表3 两组血钙和PTH水平恢复时间比较天

2.4 不良反应

两组恶心呕吐、便秘、心率加快和高钙尿症不良反应发生率比较，无统计学差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生率比较n(%)

3 讨论

手术是治疗分化型甲状腺癌的常用手段，但因甲状旁腺解剖的多变性和肿瘤手术的彻底性，手术可能会损害甲状旁腺实质、破坏甲状旁腺血供及因意外切除等致甲状旁腺受损，从而增加患者术后甲状旁腺功能减退症的发生风险[6]。甲状旁腺功能减退症的病理机制主要是PTH分泌量降低，导致血钙水平下降、血磷升高，从而易引发低钙血症[7]。因此，患者术后通常需长时间静脉或口服补钙治疗。

目前，甲状腺术后甲状旁腺功能减退症患者通常采用钙剂和维生素D等传统治疗方法治疗，以维持血钙的稳定水平，减少低钙血症的发生，控制低钙血症的相关症状及体征，且减少尿钙、避免高钙血症的发生[8]。但临床对甲状腺肿瘤术后甲状旁腺功能减退症患者给予钙剂和维生素D治疗时，部分患者多有症状改善不明显或未改善等情况，甚至某些患者会出现肌肉痉挛、继发癫痫，整体治疗获益较差，故常需要大剂量用药而维持稳定的血钙水平[9]。然而大剂量用药又会导致过度治疗问题，极易诱发高钙尿症，继而导致肾结石、肾钙质沉着症及不可逆的肾脏损伤，治疗整体获益也不理想[10]。同时活性维生素D代谢物可能会促进肠道磷酸盐的吸收而引发高磷血症，增加死亡风险，临床应用仍有局限[11]。

激素替代疗法主要采用静脉注射，含有缺失激素的药剂，替代缺失的激素[12]。通常采用该种治疗方法为绝经前后的妇女补充性激素，不仅可有效缓解由于卵巢功能衰退、雌激素分泌不足导致的以自主神经紊乱为主(包括心理障碍在内)的一系列症状，还可有效预防因性激素长期缺乏而可能引发的心血管病、骨质疏松症及老年性痴呆等疾病，且治疗效果较好[13]。近年来，激素替代疗法已逐渐应用于甲状旁腺功能减退症的治疗，但该种治疗方法的有效性及安全性尚不清楚，仍需加以明确。陈曦等[14]研究提出，相比于传统疗法，激素替代疗法可更好地维持血钙和尿钙水平，且无需联合骨化三醇、噻嗪类利尿剂等药物，更接近患者的生理状态，可有效补充甲状腺术后甲状旁腺功能减退症患者所缺乏的激素。本研究结果显示，观察组治疗1和3个月血钙和PTH水平高于对照组，且血钙和PTH水平恢复时间短于对照组。其中PTH具有调节钙质动态平衡的作用，可调动储存于骨骼中的钙，增加肾脏中钙三醇的合成分泌[15]。在骨骼中，大量PTH可促进骨再建，且小剂量间歇性的PTH能够提高破骨细胞形成、分化，促使骨骼中的钙进入血液中，从而升高血钙水平[16]。并且，PTH可促进肠道、肾远曲小管和集合管等对钙的重吸收，进一步提高血钙含量，预防患者发生低钙血症，维持患者机体内离子的平衡状态[17]。同时，血钙水平能够调节PTH的合成分泌，当存在于甲状旁腺细胞上的钙敏感受体感知到血钙水平降低时，PTH水平可快速升高[18]。本研究中患者接受治疗后血钙和PTH水平降低，分析其原因可能是由于激素替代治疗可通过直接补充缺失激素，从而在短时间内促使血钙及磷酸盐恢复正常水平，与上述文献研究结果一致。此外，本研究还观察了不同治疗方案的安全性，结果显示，两组恶心呕吐、便秘、心率加快和高钙尿症不良反应发生率相近，提示激素替代治疗甲状腺术后甲状旁腺功能减退症的安全性良好。Palermo等[18]研究结果显示，治疗3个月患者的平均血清钙浓度上升至(8.9±1.1) mg/dl，且在研究结束时仍保持稳定水平，同时生活质量量表(SF-36)各领域的平均评分均有所改善，证实了激素替代疗法对甲状旁腺功能减退症患者的有效性和安全性，与本研究结果一致。但本研究也存在一定不足，如激素替代疗法可有效补充甲状腺术后甲状旁腺功能减退症患者的激素水平，可改善病情，但其具体用药剂量和给药方式仍需进一步完善，且激素替代疗法对骨骼、肾脏等其他器官的影响还需进一步观察。同时，因本研究纳入样本量少、研究时间短，安全性还需要在未来展开大样本、长时间、前瞻性、多中心的研究加以验证。

综上所述，激素替代疗法可有效改善甲状腺术后甲状旁腺功能减退症患者血钙和PTH水平，促进患者病情恢复，且不良反应较少，安全性良好，值得临床应用。