荷兰药物经济学评价指南中关于疾病预防领域的规定及启示

苏 霞，丁 红，孙 鹤

(1 天津大学，天津 300072；2 恩远医药科技(北京)有限公司，北京 100024；3 天士力集团有限公司研究院，天津 300410；4 天士力集团创新中药关键技术国家重点实验室，天津 300410；5 天津雅昂医药国际化生产力促进中心，天津 300410)

1 荷兰药物经济学评价指南概况

荷兰实行全民医疗保险制度，市民与医疗保险机构可以自主选择相应的保险公司及定点医疗机构。该选择机制可使医保机构及医疗服务机构注重服务质量的提高，从而提升相对竞争力。荷兰医疗卫生体系的竞争力较强，药物经济学评价发展较早。

2015年，荷兰共有3个系列指南，即药物经济学研究指南(2006年)、产出研究指南(2008年)、成本研究手册(2010年)，以上指南主要侧重于医疗保健领域的使用。

2016年版荷兰药物经济学评价指南将研究时限从“选择能得到有效和可靠结果的时限”改为“优选整个生命周期为研究时限”；评价方法从成本效用(cost-utility analysis,CUA)、成本效果(cost-effectiveness analysis,CEA)、最小成本(cost-minimisation analysis,CMA)改为CUA，并使用经荷兰校正的欧洲五维健康量表(EQ-5D-5L)得出相应效用值。新版指南创新之处在于，对其他健康领域(疾病预防、疾病诊断、医疗器械、长期护理及法医学)分别提供相应的使用建议。

2 疾病预防领域的规定

卫生保健干预措施药物经济学评价的框架搭建除说明研究目的、使用者以及研究角度外，还提出PICOT原则，即patient：患者(患者或目标人群)；intervention：干预措施(被评价的干预措施)；control：对照(对照干预措施)；outcome：结果(相关结果/结果测量)；time：时间(与必须测量的效果和成本相关的时间跨度)。

CUA、CEA以及预算影响分析(budget impact analysis,BIA)为药物经济学评价的基本方法，CUA分析为标准分析方法。常用的模型包括决策树模型、马尔可夫模型、离散事件模型以及动态模型，指南规定应对所使用的模型进行验证。关于模型的选择参见ISPOR/SMDM模型指南中的规定[1]。若效果和成本的时间超过1年，则在次年得到的效果和成本都需要贴现。成本的固定贴现率为4%，效果的固定贴现率为1.5%。

数据输入应说明效果和成本的数据获取方法，生命质量的测量建议使用EQ-5D-5L[2]。

报告应包括效果和成本的数据、获取来源以及不确定性分析。预算影响分析应明确分析选取的角度(通常情况下为预算持有者或支付方)、分析时限(不少于3年)以及措施推行动态等相关信息。2016年版荷兰药物经济学评价指南的主要评价条目见表1[3]。

表1 2016年版荷兰药物经济学评价指南主要评价条目

(续表)

与其他国家的指南相比，荷兰药物经济学评价指南对其他健康领域的应用进行了延伸，分别介绍了疾病预防、疾病诊断、医疗器械、长期护理以及法医学5个与药物相关的领域。该指南指出，为保证评价结果的一致性和可比性，其他健康领域应用应严格遵循参考案例分析，并根据各领域的特殊性给出相应规范。本文主要对疾病预防领域经济学评价的规定及应用进行详细介绍。

疾病预防的干预措施有很多，如预防知识的传播(疾病预防讲座及媒体传播)、疾病筛查(新生儿筛查)以及疫苗接种(流感疫苗、宫颈癌疫苗)等。疾病预防能减少后续的严重后果及花费。例如，水痘属于良性儿童期疾病，很少被定义为严重公共卫生问题，但病程中会并发肺炎与脑膜炎，甚至导致永久的后遗症或死亡。接种水痘疫苗虽会增加前期花费，但节省了后期疾病治疗的费用。由于预防措施的效果大多发生在较远时间点，且成本和效果的测量与药物有所不同，故制定疾病预防领域相应评价的特殊规定尤为重要。

2016年版荷兰药物经济学评价指南根据疾病预防领域的特点对其经济学评价提出如下主要建议：由于疾病预防的方式多样，对通用药物经济学评价指南中的PICOT框架需要更详细的分析，疾病预防领域经济学评价的成本和效果在某些情况下需要跨部门分析。例如，未进行疾病预防造成大规模学龄儿童传染疾病的暴发，导致学校停课，此时应将未采取疾病预防措施导致教育系统停课的损失纳入分析。此外，疾病预防的效果大多发生在较远时间点，结果的采集常选择中间结果，因此需要选择适当的方法将中间结果外推至终点并说明其选择的理由。某些干预措施可能存在习惯性，如增加消费税导致效果在一段时间内减弱，在经济学评价中应考虑这种影响。在进行预防性干预措施的预算影响分析时，如果医疗预算框架(BKZ)不包含研究的大多数成本和效果，则此时可不进行BKZ研究。如果初级预防的时间为3年，则应对推行速度和干预推广情况进行假设(如疫苗的接种)。

3 疾病预防领域经济学评价现状

近年来，全球传染病的流行及其治疗成本不断上涨，疫苗的作用也不断凸显，亟需对是否使用疫苗及疫苗的使用效果等问题进行经济学评价。荷兰相关研究者曾对传染病的预防经济学研究进行系统评价。纳入的154篇文献中，非洲、亚洲、拉丁美洲及其他国家分别占比40%、21%、15%、24%。这些研究中，42%的预防干预措施为疫苗；94%的对照组选择常规治疗或安慰剂；92%选择发病率作为疾病造成的影响与负担；27%的数据来源于临床试验或队列研究；大多使用风险动态评估模型或马尔可夫模型；84%的研究仅分析直接干预效果；研究角度大多选择第三支付方及社会角度研究，所有研究均包括预防干预的成本；生产力损失的估算方法选择人力资本法或摩擦成本法；结果大多使用失能调整生命年(disability adjustment life years,DALY)及质量调整生命年(quality adjustment life years,QALY)；研究时限一般大于1年。根据各国指南规定选择成本与疗效的贴现，大多数研究的成本与疗效采用相同的贴现率，5%成本贴现率大于效果，1%效果贴现率大于成本；大多采用单因素敏感性分析，敏感性分析对象多为效果、发病率及成本[4]。评价结果表明多数预防干预措施比对照组更具有经济性。关于效果的测量方法应根据国家经济状况的差异而有所不同。

在已有的研究中，大多数干预措施被证明是具有成本效果的。根据建模指南的相关规定，如果可以排除负面的动态效应，则不需要更复杂的模型。

4 对我国的启示与建议

2016年版荷兰药物经济学评价指南的突出特点在于将药物经济学评价方法外推至其他健康领域，并根据各领域(疾病预防、疾病诊断、医疗器械、长期护理以及法医学)的特点分别给出相应的指导建议与注意事项。开展计划疫苗虽会增加前期预防的投入，但可以有效减少疾病及传染病造成的严重后果及花费，特别是政府购买的计划免疫项目，疾病预防经济学评价可为政府公共卫生预算提供决策依据。目前，我国尚无官方发布的强制用于医保报销目录的正式指南，仅有学术界制定的行业指南。药物经济学评价在疾病预防领域应用广泛，如甲型H1N1流感疫苗的免疫效果分析[5]、糖尿病足患者给予预防性护理干预的效果探讨等[6]，基本都是依据药物经济学评价的相关规定进行评价。疾病预防、疾病诊断、医疗器械、长期护理以及法医学等非药物领域与药物具有较大的差异(如疫苗的外部效应、保护率、作用时间不确定性等[7])；疾病预防经济学研究不全面，评价结果存在偏倚。我国可借鉴2016年版荷兰药物经济学评价指南，根据不同领域的特点给出相应的指导建议。

通过对2016年版荷兰药物经济学评价指南中关于疾病预防领域的经济学评价规定及相关评价经验进行研究，根据疾病预防领域经济学评价的特点，分别从成本、效果、模型及评价方法等方面给出如下建议。

关于疾病预防经济学评价的成本测量，若以第三支付方为研究角度时，成本项应至少包括预防干预成本、直接医疗成本；若以社会角度评价时，涉及的所有成本均应纳入分析。世界卫生组织免疫接种计划的经济学评价标准化指南指出，研究角度的选取应避免受申办者等相关利益方的偏倚，优选社会角度[8]。此外，多数活疫苗需要严格控制温度，所以疫苗的运输设备、储存条件以及接种等费用应纳入分析。

疾病预防经济学评价的产出大多仅考虑明显的效果(如病原体)，为使评价更全面，在条件允许的情况下应包含所有能获得的效果(如疾病后遗症、其他部门的影响)，尽量选择DALY测量产出，特别是在儿童及婴儿的预防措施评价研究中；产出的测量首先应将病例、死亡人数、早死所致的寿命损失年(years of life lost,YLL)、疾病所致伤残引起的健康寿命损失年(years lived with disability,YLD)以及生活质量下降等评价指标以自然单位表示，然后再将以上指标转换为DALY。

疾病预防效果与成本发生的时间间隔较长，需选择适当的模型将获得的中间指标进行结果外推，模型的选择应尽可能简单直观。疾病预防措施(如疫苗)不同于药品，其效果还受该预防措施的推进情况和速度的影响，所以评价过程应对预防措施的推行速度和推广情况进行假设(如疫苗的接种情况及接种覆盖率等)。

CEA为常用的评价方法，在高收入国家可应用于疾病预防措施的可接受价格范围的确定。在低收入国家，CEA应用于确定疾病预防措施价格的合理区间，但由于CEA无法适当地解释新干预措施的机会成本，所以选用替代经济学评价方法进行评价。预算优化建模(BOM)[9]和投资回报率(ROI)[10]是评估低收入国家新干预措施真正价值的替代经济学评价方法。

为扩大药物经济学评价的应用范围，以及为疾病预防领域经济学评价及相关政策决定提供科学有效的依据，建议通过研究国内外疾病预防领域经济学评价研究及规定，并根据我国实际国情制定适用于疾病预防领域经济学评价的相关规定。