贝伐珠单抗结合XELOX、FOLFOX6方案治疗转移性结直肠癌的疗效对比及其对患者肝肾功能的影响

陈晓莉，杜书章，张 瑞，孙明扬，陈 哲

(郑州大学第一附属医院药学部，郑州 450052)

结直肠癌(colorectalcancer，CRC)是一种常见的恶性消化道肿瘤，具有较高的发病率和死亡率，且随着生活方式的改变，CRC发病率不断升高，逐渐趋向年轻化，严重影响人的身体健康和生活质量。有学者发现[1]，约50%的CRC患者可能会出现转移现象，并且大部分为不可切除的肝转移。化疗是治疗CRC的主要手段，常用化疗方案有卡培他滨联合奥沙利铂(xeloda and oxaliplatin，XELOX)、亚叶酸钙和氟尿嘧啶联合奥沙利铂(calcium folinate and fluorouracil combined with oxaliplatin，FOLFOX6)，虽能达到一定的临床疗效，但不良反应较大，临床预后较差。因此，寻找一种高效、安全的治疗方案是目前研究的重点之一。靶向治疗联合化疗是目前临床治疗转移性CRC的标准方案，不仅能有效降低药物不良反应，而且对提高临床疗效也有着积极意义[2]。贝伐珠单抗是临床常用的一种靶向药物，通过与血管内皮生长因子结合抑制其活性，进而抑制肿瘤血管的生成，在转移性CRC的临床治疗中取得了一定疗效。目前关于贝伐珠单抗联合何种化疗方案治疗效果更好的研究较少。本研究探究贝伐珠单抗结合XELOX、FOLFOX6方案治疗转移性CRC的疗效及其对患者肝肾功能的影响，旨在为临床治疗转移性CRC提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2020年6月就诊于本院的150例转移性CRC患者作为研究对象，根据不同治疗方案分为贝伐珠单抗组、XELOX组、FOLFOX6组，各50例。纳入标准：① 符合《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》[3]中CRC诊断标准者。② 病理检查确诊为远处转移者。③ 未接受过相关治疗者。④ 心、肝、肾等功能正常者。排除标准：① 中途退出或死亡者。② 合并其他恶性肿瘤者。③ 对本研究药物过敏者。④ 近期手术史者。⑤ 妊娠或哺乳期妇女。本研究已获得本院伦理委员会批准，患者及其家属均知情同意。3组患者性别、年龄、CRC类型、转移病灶位置、病理类型比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 3组患者一般资料比较 n=50

(续表)

1.2 治疗方法

贝伐珠单抗组：静脉滴注贝伐珠单抗注射液[Roche Pharma (Schweiz) Ltd.，国药准字S20170035，规格100 mg]5 mg/kg，滴注30～90 min，2周1次。

XELOX组：在贝伐珠单抗组基础上给予患者口服卡培他滨片(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024，规格0.5 g)1000 mg/m2，bid，连续服用14天后停药1周；静脉滴注注射用奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337，规格50 mg)130 mg/m2，2周1次。

FOLFOX6组：在贝伐珠单抗组基础上静脉滴注奥沙利铂85 mg/m2，滴注2 h，2周1次；静脉滴注亚叶酸钙注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000584，规格10 ml∶0.1 g)400 mg/m2；2 h后，静脉推注5-氟尿嘧啶(5-fluorouridine，5-FU，上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593，规格10 ml∶0.25g)400 mg/m2，以2400 mg/m2连续滴注46～48 h，2周1次。

一个疗程为21天，3组均治疗2个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1临床疗效

完全缓解(complete remission，CR)：病灶消失；部分缓解(partial remission，PR)：病灶最大径总和至少缩小30%；病情稳定(stable disease，SD)：病灶最大径总和缩小不足30%或增大20%以下；疾病进展(progressive disease，PD)：病灶最大径总和增大20%以上或有新病灶出现[4]。总有效率=(CR+PR)×病例数/总病例数×100%。

1.3.2肝肾功能指标

在患者被纳入研究后和治疗1个周期后的第2天清晨抽取其空腹肘静脉血4 ml，置于EP管内，在常温下静置1 h后，采用离心法分离出血清，于-80 ℃保存待测。采用酶速率法检测血清谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase，GT)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)及肌酐(creatinine，Cre)水平。

1.3.3不良反应

观察并记录两组患者治疗期间出现的不良反应情况，包括口腔炎、恶心呕吐、腹泻、周围神经毒性、白细胞降低。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

XELOX组和FOLFOX6组临床疗效均高于贝伐珠单抗组，有统计学差异(P<0.05)，但XELOX组和FOLFOX6组临床疗效比较无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 3组患者临床疗效比较 n=50，n(%)

2.2 肝肾功能指标

治疗前，XELOX组和FOLFOX6组血清GT、ALT、Cre水平比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组血清GT、ALT、Cre水平有所升高，但与治疗前相比无统计学差异(P>0.05)，组间比较也无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 XELOX组和FOLFOX6组患者治疗前和治疗后血清GT、ALT、Cre水平比较

2.3 不良反应

XELOX组和FOLFOX6组口腔炎发生率无统计学差异(P>0.05)；XELOX组恶心呕吐、白细胞降低发生率低于FOLFOX6组，腹泻、周围神经毒性发生率高于FOLFOX6组，有统计学差异(P<0.05)。见表4。

表4 XELOX组和FOLFOX6组患者治疗期间不良反应发生情况比较 n=50，n(%)

3 讨论

CRC是世界三大恶性肿瘤之一[5]，其发病率和死亡率均较高，并且呈上升趋势，严重威胁人的身体健康和生命安全。相关研究显示[6]，早期诊断、治疗能有效改善CRC患者的生存质量，但CRC肿瘤生长速度较为缓慢，早期多无明显症状，具有较强的隐蔽性，大多数患者在确诊时已是中晚期，且已转移。XELOX、FOLFOX6方案是目前临床治疗转移性CRC的主要方案，但其不良反应较多，不利于患者预后。贝伐珠单抗不仅能减轻治疗的不良反应，而且还能提高临床疗效，被广泛用于转移性CRC的临床治疗[7]。但目前关于其联合具体化疗方案的研究较少。本研究采用贝伐珠单抗分别联合XELOX、FOLFOX6方案治疗转移性CRC，观察其临床疗效以及肝肾功能指标的变化情况，旨在为改善转移性CRC患者临床治疗效果提供依据。

贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，为转移性CRC主要临床治疗药物之一，通过以下3个阶段提高转移性CRC临床疗效：① 直接作用于肿瘤，抑制肿瘤血管生成，减小肿瘤体积。② 作用于肿瘤血管，逐渐将通透性高、形态紊乱肿瘤血管转变为正常，促进化疗药物顺利进入肿瘤组织，提高其对药物的敏感性，进而控制病情。③ 抑制新生与再生肿瘤血管，进而控制病情的发展，提高临床疗效[8]。5-FU作为一种临床常用的抗肿瘤药物，在恶性肿瘤的治疗中取得了较好的疗效。卡倍他滨为5-FU前体，口服后可完全被肠黏膜吸收，具有较高的生物利用度，后经酶代谢为5-FU，起到抗肿瘤作用。其作为一种特异性的靶向治疗药物，模拟了5-FU静脉滴注过程。奥沙利铂为铂类制剂，能通过接触脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)生成复合物，阻碍DNA双链的复制及转录，进而促进细胞凋亡，与 5-FU 起到协同抗肿瘤作用。亚叶酸钙有增加5-FU抗肿瘤的作用[9]。潘海燕等[10]分别采用XELOX、FOLFOX6方案治疗转移性CRC患者，研究结果发现，两组患者临床疗效比较无统计学差异。冯芬等[11]探究了贝伐珠单抗结合化疗治疗转移性CRC的临床疗效，结果发现，联合治疗的临床总有效率为52.50%。本研究中，XELOX组和FOLFOX6组治疗总有效率分别为50.00%和48.00%，与上述研究结果相符。而且，XELOX组和FOLFOX6组总有效率高于贝伐珠单抗组，表明贝伐珠单抗结合XELOX、FOLFOX6方案可有效治疗转移性CRC，但两种治疗方法的疗效比较无统计学差异。

GT、ALT、Cre是临床常用的肝肾功能指标。GT主要分布于肾脏、胰腺、肝脏等脏器中。在正常机体中，其浓度无明显变化，但当其水平异常升高时，提示机体的肝肾功能可能受到损伤。ALT可存在于多种细胞组织中，在肝细胞中的含量最高，约为血液中的100倍。在正常情况下，血液中的ALT含量很少；当肝功能异常时，会向血液释放大量ALT，因此ALT可作为肝功能标志物。Cre是肌肉代谢产物，主要通过肾小球滤过排出体外。在正常情况下，其水平较为稳定；当肾功能受到损伤、肾小球滤过能力降低时，血清Cre水平会异常升高[12-13]。本研究中，治疗后两组血清GT、ALT、Cre水平有所升高，但与治疗前无统计学差异，与既往研究结果基本相符[14-16]。表明贝伐珠单抗结合XELOX、FOLFOX6方案在治疗转移性CRC时，未对患者的肝肾功能造成明显损伤。XELOX、FOLFOX6方案中的药物多是细胞毒性药物，因此该类药物在抗肿瘤的同时难免会损伤机体正常细胞功能，包括肝肾功能。联合应用贝伐珠单抗能降低肿瘤中组织的间隙压力，进而提高肿瘤内部化疗药物的渗透作用。因此，联合用药不仅提高了临床治疗效果，而且还具有靶向作用，降低对周围组织功能的损伤。同时本研究还发现，两组的不良反应发生情况虽有所不同，但均在患者可耐受范围内，且数日后即可自行缓解。

综上所述，贝伐珠单抗结合XELOX、FOLFOX6方案治疗转移性CRC，疗效相当，肝肾功能比较也无统计学差异，不良反应发生情况略有差异，临床应根据患者具体情况选择合适的治疗方案。