特发性间质性肺炎急性加重期患者血清decorin、SDC-4水平测定的意义*

宋 然，王利娴，郭瑞霞，王晓君，刘 健

河北省邯郸市第一医院:1.呼吸与危重症医学科二病区;2.检验科，河北邯郸 056000; 3.河北省邯郸市中心医院心外科，河北邯郸 056008

特发性间质性肺炎(IIP)是一种弥漫性肺实质疾病，主要包括特发性肺纤维化、急性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎和非特异性间质性肺炎等类型，其中以特发性肺纤维化为主，占所有IIP的60%以上，非特异性间质性肺炎次之，其余类型IIP较少见[1-2]。目前，将出现肺部感染、肺栓塞和无症状左心力衰竭的IIP定义为IIP急性加重期，并且急性加重期患者病死率约为50%，患者的预后较差[3]。IIP的临床诊断主要以影像学诊断为主，但是存在诊断灵敏度低和诊断费用高等不足，因此，发展IIP的血清学诊断显得尤为重要[4]。核心蛋白多糖(decorin)是一种糖蛋白分子，主要分布于结缔组织中，是细胞外基质的重要成分，具有调节细胞间黏附和促进炎症的功能，在肺纤维化患者中表达水平异常，能够作为肺纤维化的诊断指标[5]。多配体蛋白聚糖-4(SDC-4)是一种跨膜硫酸肝素蛋白聚糖，能够与生长因子结合，起促进细胞分裂、增殖的作用，在肺纤维化和肺部炎症患者中表达水平异常，在肺纤维化和肺部炎症的诊断中具有一定临床价值[6-7]。目前，缺乏IIP急性加重期的有效血清学诊断指标，本研究对血清decorin、SDC-4水平进行检测，旨在探讨其在IIP急性加重期患者中的水平及其与患者预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年2月至2019年11月本院收治的124例IIP急性加重期患者作为观察组，其中男65例，女59例；年龄48～77岁，平均(62.26±13.74)岁；体质量指数(BMI)为19～26 kg/m2，平均(23.29±2.19)kg/m2。胸部CT检查显示双肺有磨玻璃影，双肺可闻见爆裂音，无杵状指，第1秒用力呼气容积(FEV1)和最大自主分钟通气量(MVV)肺功能指标严重下降。37例有吸烟史，24例有酗酒史，33例有高血压史，19例有糖尿病史。根据患者随访1个月后的预后情况将患者进一步分为存活组(69例)和死亡组(55例)。纳入标准：(1)经X线片、胸部CT和肺功能检查确诊为IIP患者，符合中华医学会发布的《2018年特发性肺纤维化诊断临床实践指南与2018年特发性肺纤维化诊断专家共识解读》中IIP相关诊断标准[8]；(2)入院前6个月内无外科手术史；(3)可完成各项检查并积极配合的患者；(4)胸部CT检查结果显示两肺有磨玻璃影，出现呼吸困难症状且无心脏疾病及明显感染，处于急性加重期的患者[9]。排除标准：(1)肝肾功能异常患者；(2)存在自身免疫性疾病；(3)存在全身性感染性疾病；(4)合并肿瘤患者；(5)近期接受过糖皮质激素治疗患者；(6)继发性肺病变患者。另选择同期本院收治的124例IIP临床稳定期患者作为对照组，患者符合IIP的临床诊断标准[8]，其中男68例，女56例；年龄49～76岁，平均(62.69±12.58)岁；BMI为19～26 kg/m2，平均BMI(23.01±2.59)kg/m2；35例有吸烟史，21例有酗酒史，31例有高血压史，22例有糖尿病史。两组患者年龄、性别比例、BMI和吸烟史等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。临床研究开展前均与患者签署知情同意书，本研究经过本院伦理委员会审核批准。

1.2血清decorin和SDC-4水平及生化指标检测 患者入院后抽取空腹静脉血5 mL，室温静置30 min后以5 000 r/min离心20 min，离心半径12.5 cm。将上清液转移至另一洁净离心管中，-80 ℃冻存用于后续检测。采用酶联免疫吸附试验检测decorin和SDC-4水平，分别使用decorin检测试剂盒(美国Abcam科技有限公司，批号ab99998)和SDC-4检测试剂盒(美国Abcam科技有限公司，批号ab213830)进行检测，实验操作严格按照试剂盒说明书执行。采用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特科技有限公司，型号AU5800)检测总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、载脂蛋白、清蛋白和总胆红素水平，采用血糖检测仪(美国罗氏诊断科技有限公司，型号BT2089)检测血糖水平。

1.3观察指标 比较存活组和死亡组患者性别、年龄、BMI、吸烟史、酗酒情况、高血压史、糖尿病史、血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、载脂蛋白、清蛋白、总胆红素、decorin和SDC-4水平。采用肺功能检测仪(日本杰斯特科技有限公司，型号HI-105)检测FEV1和MVV。

2 结 果

2.1对照组和观察组患者血清decorin、SDC-4水平比较 观察组患者血清decorin水平明显高于对照组，血清SDC-4水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2存活组和死亡组患者各项临床资料比较 存活组和死亡组患者性别、年龄、BMI、吸烟史、酗酒情况、高血压史、糖尿病史、血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、载脂蛋白、清蛋白和总胆红素水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；死亡组患者血清decorin水平明显高于存活组，而血清SDC-4水平、FEV1和MVV均明显低于存活组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3IIP急性加重期患者预后影响因素的多因素Logistic回归分析 以患者是否存活作为因变量，其中0=存活，1=死亡，表2中差异有统计学意义的变量作为自变量进行多因素逐步Logistic回归分析(α入=0.05，α出=0.10)，结果显示，血清decorin水平≥12.70 μmol/L是IIP急性加重期患者预后的危险因素(OR=1.696，P<0.05);血清SDC-4水平≥10.70 μmol/L、FEV1≥38.57%和MVV≥59.19 L是IIP急性加重期患者预后的保护因素(OR=0.739、0.529、0.492，P<0.05)。见表3。

表1 对照组和观察组患者血清decorin、SDC-4水平比较

2.4血清decorin、SDC-4水平对IIP急性加重期患者预后的诊断价值分析 采用ROC曲线评估血清decorin、SDC-4水平对IIP急性加重期患者预后的诊断价值，结果显示，血清decorin联合SDC-4检测对IIP急性加重期患者预后的诊断价值高于各项指标单独检测，见表4、图1。

表2 存活组和死亡组患者各项临床资料比较

组别n总胆固醇(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)高密度脂蛋白(mmol/L)载脂蛋白(mmol/L)清蛋白(g/L)总胆红素(μmol/L)decorin(μmol/L)SDC-4(μmol/L)FEV1(%)MVV(L)存活组695.07±1.212.13±0.591.38±0.381.11±0.3139.65±11.0113.84±3.528.15±1.9914.77±3.6044.62±5.2569.73±8.20死亡组555.21±1.682.32±1.231.27±0.411.18±0.3841.01±13.2313.07±3.0318.41±4.495.59±1.3630.64±3.4446.07±5.18χ2/t0.5391.1311.5461.1300.6251.28617.01417.88317.04018.631P0.5910.2600.1250.2610.5330.201<0.001<0.001<0.001<0.001

表3 IIP急性加重期患者预后影响因素的多因素Logistic回归分析

表4 血清decorin、SDC-4水平对IIP急性加重期患者预后的诊断价值

图1 血清decorin、SDC-4水平对IIP急性加重期患者预后的ROC曲线

3 讨 论

IIP发展至急性加重期会导致患者病情急剧恶化和肺功能严重下降，如治疗不及时或治疗不当往往会导致患者死亡。即便予以适当的治疗其病死率仍然较高，临床上对其发病机制仍然缺乏了解[11-12]，因此，寻找与IIP急性加重期患者死亡密切相关的标志物，并将其应用于IIP急性加重期患者的预后预测有重要临床价值。

本研究发现，IIP急性加重期死亡患者肺功能指标FEV1和MVV明显下降，并且是IIP急性加重期患者预后的影响因素，与ARAI等[13]的研究结果一致。分析其原因可能是因为处于急性加重期的IIP患者出现严重的肺部损伤和肺功能障碍，进而导致患者死亡[14]。本研究还表明，IIP急性加重期患者血清decorin水平明显升高，表明decorin会促进IIP发展至急性加重期，分析其原因可能是因为IIP发病过程中decorin分泌量增加，诱导趋化因子和炎症细胞因子的表达，从而加剧肺部损伤[15]。中性粒细胞的转移需要趋化因子和炎症细胞因子作用，decorin诱导表达的趋化因子和炎症细胞因子作用于中性粒细胞，使其发生转移和浸润，大量中性粒细胞浸润至IIP患者的肺部组织中造成弥漫性肺泡损伤[16]。进一步研究发现，血清decorin水平升高与IIP急性加重期患者的不良预后密切相关，分析其原因可能是因为decorin会促进肺纤维化发生。有研究发现，decorin能够促进纤维蛋白合成，进而引起肺纤维化[17-18]。因此，IIP急性加重期患者decorin水平升高会促进肺纤维化形成，由于肺纤维化会导致肺泡细胞的氧气输送功能和损伤修复功能下降，进而导致患者出现呼吸衰竭而死亡。

本研究发现，SDC-4在IIP急性加重期患者中明显降低，分析其原因可能是因为SDC-4能够抑制肺纤维化过程。TANINO等[19]研究显示，SDC-4能够抑制肿瘤生长因子-β信号通路，进而抑制肺纤维化。由于肿瘤生长因子-β信号通路的下游靶基因中的金属基质蛋白酶和纤维蛋白等在肺纤维化过程中起促进作用，因此，IIP患者血清SDC-4水平下降会活化肿瘤生长因子-β信号通路，使肺纤维化程度加剧，继而导致患者病情进入急性加重期[20-21]。进一步研究发现，血清SDC-4水平下降是IIP急性加重期患者不良预后的危险因素，分析其原因可能与SDC-4能够抑制氧化应激反应过程有关。LIPPHARDT等[22]研究发现，SDC-4能够通过抑制核因子-κB信号通路抑制氧化应激反应加剧。IIP患者中普遍存在氧化应激反应，产生的大量过氧离子和超氧离子等氧自由基会对患者的肺泡造成损伤，使肺泡氧气输送功能下降，进而引起呼吸衰竭而导致患者死亡。同时，SDC-4参与c-Jun氨基末端激酶信号通路的调节，c-Jun氨基末端激酶信号通路能够促进肺组织细胞的增殖和损伤修复。因此，SDC-4水平下降使c-Jun氨基末端激酶信号通路异常，使肺组织细胞的增殖和损伤修复功能紊乱，肺组织细胞大量死亡而导致患者出现肺功能下降，最终引起患者死亡[23]。

本研究结果显示，血清decorin联合SDC-4检测预测IIP急性加重期患者预后的价值较高，AUC为0.852，灵敏度、特异度分别为87.23%、86.71%，提示联合检测IIP急性加重期患者血清decorin、SDC-4水平可作为临床预测IIP急性加重期患者预后的重要生化标志物。但由于研究时间有限，本研究当前尚未对IIP急性加重期患者经临床治疗后的血清decorin、SDC-4水平予以检测，因此，检测二者水平是否可用于评估疗效及病情变化尚有待进一步研究验证。

综上所述，血清decorin水平升高及SDC-4水平下降与IIP发展至急性加重期及不良预后密切相关，血清decorin联合SDC-4检测有助于预测IIP急性加重期患者的预后，在IIP急性加重期患者预后预测中有一定临床价值。