血清CA724、HE4水平与子宫内膜癌患者淋巴结转移的相关性分析*

邓润叨，程 汐

广东省东莞市人民医院妇产科，广东东莞 523059

子宫内膜癌患者有较高的肿瘤转移风险，其中淋巴结转移是主要转移方式之一。有研究报道，子宫内膜癌合并淋巴结转移患者术后复发风险高，为降低其预后风险，应于根治子宫切除术中实施淋巴结清扫[1]。但相关文献指出，对于无淋巴结转移的子宫内膜癌患者，术中实施淋巴结清扫可造成淋巴囊肿或水肿，虽然对患者预后无明显影响，但会影响患者术后恢复，部分可延长住院治疗时间[2]。因此，于术前评估子宫内膜癌患者淋巴结转移风险，对指导术中是否需要清扫淋巴结有一定积极意义。目前，临床上用于评估淋巴结转移的方法包括分段诊刮病理学检查、淋巴造影等。行病理学检查时，需对子宫6～8个部位行诊断性刮宫，可造成创伤及疼痛，并且可引发出血、皮下血肿等并发症，检查风险高，且穿刺点选择不当可造成漏诊、误诊[3]。而淋巴造影费用高昂，且需使用造影剂，有一定辐射[4]。因血清肿瘤标志物检测具有创伤小、可重复的优势，也被用于子宫内膜癌患者淋巴结转移预测中，可为临床治疗提供可借鉴的意见。血清糖类抗原724(CA724)、人附睾蛋白4(HE4)均属于肿瘤标志物，被证实与子宫内膜癌患者病情及预后有关[5-6]。但关于血清CA724、HE4与子宫内膜癌患者淋巴结转移的关系尚少有报道。本研究进一步观察血清CA724、HE4水平与子宫内膜癌患者淋巴结转移的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 前瞻性选取本院2018年9月至2020年7月收治的110例子宫内膜癌患者作为研究对象，此研究获得本院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。患者年龄48～60岁，平均(53.35±4.43)岁；肿瘤分型：雌激素依赖型91例，非雌激素依赖型19例；国际妇产科联合会(FIGO)[7]分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期48例，Ⅲ期26例，Ⅳ期24例；肿瘤分化程度：高分化61例，中分化30例，低分化19例；有脉管内癌栓42例，无脉管内癌栓68例。

1.2纳入和排除标准

1.2.1纳入标准 (1)符合子宫内膜癌诊断标准[8]，并行刮宫病理学检查确诊；(2)行妇科检查可见病变局限于子宫或侵袭子宫旁组织韧带，附件或淋巴结有扩大，宫颈管增大或变硬；(3)行B超检查可见子宫内膜厚度>5 mm或有宫腔赘生物；(4)患者进入围绝经期或已绝经；(5)均为初次发病，有下腹部隐痛、异常阴道流血或流液等症状。

1.2.2排除标准 (1)合并其他部位肿瘤的患者；(2)入组前接受过放疗和化疗的患者；(3)合并妇科良性疾病的患者；(4)合并胃肠道疾病的患者；(5)预计生存时间<3个月的患者；(6)肿瘤有远处转移的患者。

1.3方法

1.3.1收集资料 于患者入院时收集资料，包括年龄、病程、肿瘤分型、FIGO分期、肿瘤分化程度及脉管内癌栓。其中肿瘤分型、FIGO分期及肿瘤分化程度均通过刮宫病理学检查评估；脉管内癌栓通过B超检查确诊。

1.3.2血清CA724、HE4水平检测 于患者入院时抽取空腹肘静脉血3 mL，以3 000 r/min、8.5 cm离心半径离心10 min，取血清，采用武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司酶联免疫吸附试验试剂盒检测血清CA724、HE4水平，检测方法为酶联免疫吸附试验。血清CA724正常范围0～6 U/mL，血清HE4正常范围0～150 pmol/L。

1.3.3淋巴结转移诊断 于术前对患者行淋巴造影检查，获取图像，初步评估患者盆腔及主动脉旁淋巴结是否有转移。患者均行全子宫双附件切除术及淋巴结清扫术治疗，结合手术标本病理学检查结果，分析患者癌组织累及范围，评估淋巴结受累情况，将患者分为淋巴结转移组(13例)和无淋巴结转移组(97例)。

2 结 果

2.1淋巴结转移组与无淋巴结转移组基线资料比较 术前检查及手术结果显示，110例子宫内膜癌患者共有13例(11.82%)发生淋巴结转移，有97例(88.18%)无淋巴结转移；淋巴结转移组肿瘤分型为非雌激素依赖型、FIGO分期为Ⅲ～Ⅳ期、肿瘤分化程度为低分化、有脉管内癌栓占比及血清CA724、HE4水平均高于无淋巴结转移组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组年龄、病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 淋巴结转移组与无淋巴结转移组基线资料比较

组别n肿瘤分化程度高分化中分化低分化脉管内癌栓有无血清CA724(U/mL)血清HE4(pmol/L)淋巴结转移组134(30.77)1(7.69)8(61.54)9(69.23)4(30.77)25.93±4.69192.37±26.15无淋巴结转移组9757(58.76)29(29.90)11(11.34)33(34.02)64(65.98)20.14±4.37157.39±20.71t/χ22.9634.622a4.4495.539P0.0030.032a<0.001<0.001

2.2子宫内膜癌患者各项主要资料及血清学指标与淋巴结转移关系的回归分析 将初步基线资料比较结果显示差异有统计学意义的肿瘤分型、FIGO分期、肿瘤分化程度、脉管内癌栓、血清CA724及HE4水平作为自变量并说明，见表2。将子宫内膜癌患者淋巴结转移发生情况作为因变量(1=有淋巴结转移，0=无淋巴结转移)，经Logistic回归分析检验结果显示，子宫内膜癌患者肿瘤分型为非雌激素依赖型、FIGO分期为Ⅲ～Ⅳ期、肿瘤分化程度为低分化、有脉管内癌栓、血清CA724及HE4过表达均与淋巴结转移有关，均可能是淋巴结转移的风险因子(OR>1，P<0.05)。见表3。

表2 自变量赋值情况

表3 子宫内膜癌患者各项主要资料及血清学指标与淋巴结转移关系的回归分析

2.3子宫内膜癌患者血清CA724及HE4水平预测评估淋巴结转移的ROC曲线分析 绘制ROC曲线发现，子宫内膜癌患者血清CA724及HE4水平单项及联合检测预测评估淋巴结转移的AUC分别为0.832、0.855、0.887，AUC均>0.800，均有一定的预测效能，cut off值分别取23.135 U/mL、175.030 pmol/L时可获得最佳效能，见表4、图1。

表4 子宫内膜癌患者血清CA724及HE4水平预测评估淋巴结转移的ROC曲线检验结果

图1 子宫内膜癌患者血清CA724及HE4水平预测评估淋巴结转移的ROC曲线

3 讨 论

子宫内膜癌患者淋巴结转移的发生与肿瘤分型、FIGO分期、肿瘤分化程度、脉管内癌栓等多种因素有关，患者术后功能状态恢复较差，且短期生存率低[9]。考虑到淋巴结转移可影响患者预后，对淋巴结转移进行评估及处理尤为必要。目前，临床对淋巴结转移的评估手段包括病理学检查、影像学检查、肿瘤标志物检测等，其中肿瘤标志物检测因费用低廉、创伤小，在子宫内膜癌患者中被广泛应用，可为患者是否需行淋巴结清扫提供参考[10]。基于此，本研究对子宫内膜癌患者淋巴结转移发生情况进行观察，并分析肿瘤标志物与淋巴结转移的关系。

张瑜等[11]研究结果显示，子宫内膜癌患者淋巴结转移发生率达11.69%。本研究结果显示，110例子宫内膜癌患者淋巴结转移发生率为11.82%，与上述研究结果相近，提示子宫内膜癌患者淋巴结转移发生风险较高。初步经基线资料比较后，经Logistic回归分析检验结果显示，子宫内膜癌患者肿瘤分型为非雌激素依赖型、FIGO分期为Ⅲ～Ⅳ期、肿瘤分化程度为低分化、有脉管内癌栓、血清CA724及HE4过表达均与淋巴结转移有关，均可能是淋巴结转移的风险因子，说明子宫内膜癌患者肿瘤分型为非雌激素依赖型、FIGO分期为Ⅲ～Ⅳ期、肿瘤分化程度为低分化、有脉管内癌栓、血清CA724及HE4过表达均可增加淋巴结转移的风险。分析原因在于非雌激素依赖型及低分化子宫内膜癌已被证实其肿瘤恶性程度高、肌层浸润深、易发生侵袭转移，因此，患者淋巴结转移发生的风险较高[12]。FIGO分期为Ⅲ期患者肿瘤可侵犯阴道、尿道下段或肛门，或有单侧区域淋巴结转移，Ⅳ期患者肿瘤可侵犯尿道上段、直肠及膀胱黏膜，或有双侧区域、盆腔淋巴结转移发生，因此，FIGO分期为Ⅲ～Ⅳ期淋巴结转移风险较高[13-14]。脉管内癌栓包括血管及淋巴管内癌栓，可反映癌组织侵犯血管或淋巴管，随血流附着在管壁上，可进一步发生淋巴结转移[15]。上述多项病理特征均与患者淋巴结转移发生密切相关，但肿瘤分型、FIGO分期、肿瘤分化程度、脉管内癌栓仅可反映患者淋巴结转移风险，难以作为术前诊断淋巴结转移的科学依据，不利于手术方案的制订[16]。临床仍需探讨与淋巴结转移相关的指标，用于在术前科学评估患者淋巴结转移风险，指导手术方案的合理调整。

CA724为黏蛋白类癌胚抗原，具有双抗原决定簇，由两种单克隆抗体CC49和B72.3识别，在绝大多数健康成人组织中不表达，而在胃、肠、卵巢、子宫内膜均有一定表达，子宫是合成CA724的器官之一[17]。在子宫良性病变及子宫内膜癌患者中，CA724均可出现表达上调，并且在手术治疗前后差异明显，其主要由病变细胞大量分泌，并释放至血液中[18]。CA724过表达可提示患者病变细胞种植、侵袭较严重，存在较高淋巴结转移风险。HE4为乳酸蛋白结构域家族蛋白中的一员，主要由生殖系统上皮分泌，包括子宫内膜、输卵管上皮等，正常情况下，子宫内膜分泌的HE4较少，血清中HE4表达较低[19]。而在子宫内膜癌患者中，子宫内膜癌组织细胞质内可含有大量HE4，且肿瘤分化程度越低、FIGO分期越高的患者，HE4表达水平越高，并发挥促进子宫内膜异位，促进癌细胞广泛种植、侵袭及增殖的功能[20-21]。因此，子宫内膜癌患者HE4过表达时，提示患者存在高度淋巴结转移的风险。

结合上述，作者推测血清CA724及HE4水平可用于预测评估子宫内膜癌患者淋巴结转移风险，进一步绘制ROC曲线发现，子宫内膜癌患者血清CA724及HE4水平单项及联合检测预测评估淋巴结转移的AUC均>0.800，均有一定诊断效能，并且二者联合检测的AUC最高，说明血清CA724及HE4水平联合检测有助于评估子宫内膜癌患者淋巴结转移风险。上述结果表明，临床可根据子宫内膜癌患者治疗前血清CA724及HE4水平，评估患者淋巴结转移发生风险，对有较高淋巴结转移风险的患者，可于术中为患者实施淋巴结清扫治疗。但需要注意的是，本研究结果尚不能作为子宫内膜癌患者术中淋巴结清扫与否的准确标志物，仍有可能出现误判的情况，在明确转移风险的基础上，仍然需要结合其他标志物表达情况、影像学检查结果等明确清扫与否，避免过度清扫或漏扫的情况发生。此外，因本研究纳入肿瘤标志物较少，且排除了远处淋巴结转移的患者，结论仍有局限，还应在未来增加CA125、CA153、CA199等肿瘤标志物表达的观察，并分析各项肿瘤标志物水平与区域及远处淋巴结转移的相关性，进一步提高对子宫内膜癌患者淋巴结转移的预测评估效能。

综上所述，子宫内膜癌患者有较高的淋巴结转移风险，可能与患者肿瘤分型、FIGO分期、肿瘤分化程度、脉管内癌栓、血清CA724及HE4水平均有关，尤其是血清CA724及HE4水平，其对患者淋巴结转移有较高的评估预测价值。