血管内治疗对椎基底动脉中重度狭窄患者认知功能的影响

王远青, 姚 洁, 刘 鑫, 雷小晶, 董丽华

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)是脑血管病变及其危险因素导致的临床卒中或亚临床血管性脑损伤,涉及至少一个认知域受损的临床综合征,涵盖了从轻度认知障碍到痴呆等不同等级的认知损害。我国目前65岁以上人群中MCI患病率为20.8%,与血管因素相关的轻度认知功能障碍的比例为42.0%。既往研究较多关注颈动脉狭窄与认知功能的关系,针对椎基底动脉狭窄与认知的关系少有研究。实际上,后循环缺血性卒中的临床表现不同于前循环卒中的面瘫、偏瘫、偏身麻木等,往往以眩晕、复视、饮水呛咳等症状出现,具有隐匿性的特点[1,2]。基底动脉狭窄可导致患者注意力差、执行功能下降和长期记忆障碍[3]等认知功能损害,且基底动脉狭窄造成的卒中复发率相对较高[4]。因此,临床医师对椎基底动脉狭窄的治疗不应只停留在对躯体症状及影像学表现的改善上,同时也应关注存在的非躯体症状,如早期认知功能的损伤,从而改善患者的长期预后。本文讨论了椎基底动脉狭窄患者血管内支架植入(Endovascular Stenting,EVS)对改善认知功能的价值,并通过CT灌注(CT perfusion,CTP)评估合并认知功能障碍的后循环大血管中重度狭窄患者的脑血流灌注情况,以期对椎基底动脉狭窄患者的治疗提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性纳入2019年3月-2022年11月在日照市人民医院神经内科门诊及住院治疗的基底动脉狭窄患者78例。收集纳入患者的基线资料,包括性别、年龄、受教育程度、高血压、糖尿病、心脏病、吸烟、血脂测定、卒中病史、家族史(I级亲属的痴呆及精神病史)。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)经CT血管造影(computed tomography angiography,CTA)或数字减影血管造影(Digital Subtraction Angiography,DSA)诊断为中重度椎基底动脉狭窄(狭窄率≥50%);(3)使用简易智力状态检查(Mini-mental State Examination,MMSE)确定存在整体认知功能下降的患者;(4)患者或亲属签署知情同意书。排除标准:(1)存在颈内动脉系统大血管中重度狭窄(狭窄率≥50%);(2)有失语、失用、构音障碍等不能完成量表检查;(3)可导致认知障碍的神经系统疾病(阿尔茨海默病、脑炎、脱髓鞘疾病、癫痫等)或全身性疾病(甲状腺功能减退、严重的肝脏、肾脏、心脏疾病);(4)焦虑、抑郁或其他精神障碍;(5)有药物滥用史、吸毒史、一氧化碳或农药等化学品中毒史;(6)一级亲属中有痴呆及精神病患者。根据椎基底动脉中重度狭窄是否行血管内治疗分为血管内支架植入(Endovascular Stenting,EVS)组即支架联合药物组和非EVS组即单纯药物治疗组。

1.2 神经心理学测试 分别对EVS组及非EVS组即标准药物治疗组在治疗前及治疗后1周内进行神经心理学测试,包括:(1)注意与处理速度—连线试验(TMT-A);(2)执行功能—连线试验(TMT-B);(3)简易智力状态检查(Mini-mental State Examination,MMSE)。并在治疗后6个月进行临床随访,分别再次进行神经心理学评估。

1.3 血管内支架植入术

1.3.1 适应证 (1)症状性椎动脉颅外段狭窄>50%,药物治疗无效;(2)非症状性椎动脉颅外段狭窄>70%且狭窄进行性加重;(3)非症状性椎动脉颅外段狭窄>70%,若伴有对侧椎动脉先天性发育不良或缺如;(4)症状性锁骨下动脉狭窄>50%,药物治疗无效;(5)症状性椎动脉颅内段狭窄>70%或基底动脉重度狭窄>70%;(6)年龄≥18岁。

1.3.2 禁忌证 (1)伴有颅内动脉瘤且不能提前或同时处理者;(2)2周内的心肌梗死或大面积脑梗死;(3)胃肠道疾病伴有活动性出血;(4)不能控制的高血压;(5)对肝素、阿司匹林或其他抗血小板药物有禁忌者;(6)对造影剂材料或器材过敏;(7)严重心、肝、肾、肺疾病;(8)穿刺部位或全身有未能控制的感染。

1.4 脑血流灌注评估 分别对EVS组与非EVS组在治疗前及治疗后1周内完成CTP影像学检查,评估脑血流灌注情况。感兴趣区为双侧颞叶、丘脑、枕叶、小脑和脑干。

1.5 围手术期管理和手术方案 术前双抗(阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d)3 d,同时口服阿托伐他汀20 mg/d等。椎动脉V1、V2段的支架植入采用局麻,椎动脉V4段、基底动脉采用全麻。术后个体化控制血压,术后3～6个月口服双重抗血小板治疗后改为单抗,所有患者均长期服用他汀类药物,同时严格控制卒中相关危险因素。

2 结 果

2.1 临床资料分析 本研究共纳入78例,男50例,女28例,男女比例为1.79∶1,性别构成无统计学差异(P=0.16)。年龄为45.03±13.00。EVS组及非EVS组比例1∶1,各为39例。两组发病年龄无统计学差异(P=0.81)。EVS组及非EVS组在年龄、性别、受教育年限、高血压、糖尿病、卒中史、吸烟史、饮酒史等方面均未见明显统计学差异(P>0.05)(见表1)。3例患者为查体发现,其余75例均为急性起病,其中因急性认知功能障碍就诊者11例,其余患者有眩晕、复视或偏瘫等临床表现。梗死部位集中于双侧颞叶、丘脑、枕叶和小脑,以多发性脑梗死为著,为53例,占比67.95%。

表1 EVS组与非EVS组人口统计学和临床资料比较

2.2 认知功能变化

2.2.1 治疗前后认知功能变化 EVS组及非EVS组,治疗后患者整体认知功能有所改善。其中EVS组手术后MMSE提高6.38±3.22,改善例数为36例(92.31%),无改善者为3例(7.69%),恶化者为0例。非EVS组MMSE提高1.38±2.52,改善例数为27例(69.23%),无改善者为6例(15.38%),恶化者为6例(15.38%)。两组之间MMSE变化差异具有统计学意义(P<0.001)。EVS组手术后TMT-A时间短期29.74±14.99,TMT-B时间短期35.08±23.00,TMT-A错误数减少1(1,1),TMT-B错误数减少1(0,1)。非EVS组TMT-A时间短期27.64±16.23,TMT-B时间短期30.64±22.84,TMT-A错误数减少1(1,1),TMT-B错误数减少1(1,1)。短期内,两组之间执行功能及注意与处理速度方面的改善未见明显统计学差异(PTMT-A time=0.554,pTMT-B time=0.395,pTMT-A error=0.143,pTMT-B error=0.658)(见表2)。

表2 EVS组与非EVS组治疗前后认知功能变化比较

2.2.2 治疗后6个月认知功能变化 在治疗后6个月进行临床随访,EVS组MMSE提高6.38±3.22,TMT-A时间短期50.82±18.76,TMT-B时间短期59.77±28.54,TMT-A错误数减少2(1,3),TMT-B错误数减少2(1,2)。非EVS组MMSE提高4.23±3.02,TMT-A时间短期40.95±18.82,TMT-B时间短期42.77±26.95,TMT-A错误数减少1(1,2),TMT-B错误数减少1(1,2)。EVS组治疗后患者的整体认知功能、执行功能及注意与处理速度均仍有持续改善,两组之间具有统计学差异(pTMT-A time=0.023,pTMT-B time=0.008,pTMT-A error=0.010,pTMT-B error=0.020,PMMSE=0.003)(见表3)。

表3 EVS组与非EVS组治疗后6个月认知功能变化比较

2.3 脑血流灌注变化 血管内支架植入可重建狭窄的血管路径,明显改善血供(见图1)。本研究对EVS组在术前及术后1周内分别进行了2次CTP检查,评估患者的脑血流灌注情况。同期对非EVS组在内科保守治疗后也进行了CTP检查。通过CTP检查发现,EVS组在术后脑血流灌注得到明显改善,TTP明显缩短,CVF增加(见图2)。而同期,非EVS组脑血流灌注未见相似改变。

A:术前基底动脉中段局限性重度狭窄(白箭);B:支架置入术后基底动脉狭窄明显改善。

A～D:为术前2 d CTP;E～H:为术后4 d CTP。术后右侧小脑半球及脑干CBF(E)较术前(A)增加。术后双侧小脑半球及脑干TTP(G)较术前(C)缩短。

3 讨 论

本研究中,患者呈现发病年龄年轻化的趋势。随着社会生活的发展,卒中发病率逐年升高,且出现年轻化的趋势,随之产生的认知功能障碍也呈逐年升高趋势。传统观念认为额叶、颞叶及基底节区缺血易引起认知功能障碍,而近期研究提示,脑干、小脑、丘脑的缺血也会不同程度的引起认知功能障碍[5]。一些研究证据支持小脑参与高级认知和情感功能,如工作记忆、语言、视空间执行和情感处理等,并提示小脑在额顶颞叶、边缘系统环路中可能具有重要的作用[6]。椎基底动脉供血区的其他结构也可影响认知功能。海马在情绪、神经心理活动、记忆、执行、语言(包括流利性和重复)和其他认知活动中起着重要作用[7]。颞叶的传出、传入纤维与额叶、顶叶、枕叶及海马之间有着广泛的联系[8]。丘脑在觉醒、情感、记忆及其他认知方面具有重要作用。

本研究中,患者梗死部位集中于双侧颞叶、丘脑、枕叶和小脑,以多发性脑梗死为著。有研究将30例后循环短暂性脑缺血发作患者与50例健康人进行对比,结果发现,后循环短暂性脑缺血发作与认知功能障碍相关,主要表现在执行功能、视空间、记忆力及言语表达等方面[9]。视觉广度障碍可能与枕叶和颞叶的慢性缺血缺氧有关[10,11]。在首次发病的轻度脑卒中患者中,多发性梗死的发生和海马体积的减少与认知障碍呈正相关[12]。即使在无症状的脑卒中患者中,低灌注或微栓子引起的多发性梗死也会导致海马体积减小,从而导致记忆力下降。此外,多发性脑梗死导致语言功能、处理速度和视觉空间能力下降[13]。本研究中,11例患者以急性认知功能障碍就诊,其余有眩晕、复视或偏瘫等临床表现。O′Brien等研究认为,不少患者脑卒中前可发生记忆障碍,这可能与内侧颞叶低灌注引起的慢性缺血和缺氧有关[7]。执行功能障碍可能是由椎基底动脉供血区的组织损伤引起的,而这些组织与丘脑、顶叶和额叶有着广泛的联系[14～17]。串联病变或多发狭窄可导致后循环区域灌注进一步减少[18],而慢性持续性低灌注可进一步导致脑内多发梗死,也可加重认知障碍[19]。供血区低灌注、串联病变或多重狭窄是认知障碍的独立危险因素[4]。与此同时,脑血管狭窄引起的病变形成微栓子也会导致VCI[20]。在动物研究中发现,微栓子可以减少小鼠海马区神经营养因子的数量,并导致记忆受损[21]。此外,研究表明,缺血缺氧状态与脑干或小脑与前循环之间的神经网络损伤有关[14,15,22]。

本研究中,EVS组在术后脑血流灌注得到明显改善,TTP明显缩短,CVF增加。Deng研究发现,CTP失代偿患者的认知障碍发生率是正常代谢患者的6.8倍。侧支循环不充分或慢性持续低灌注,其认知功能可能持续性受损[4]。其机制为脑动脉灌注不足时,脑组织出现缺血缺氧,此时无氧酵解代偿能量的不足,进而产生氧自由基、兴奋性氨基酸、乳酸等细胞毒性物质,影响蛋白质的合成,最终导致神经元的丢失。低灌注导致血栓清除减少。脑的灌注长期处于低水平,其细胞代谢降低可导致认知功能障碍。动脉支架植入术可扩张狭窄血管,重建狭窄的血管路径,可以改善脑的血流供给及灌注,改善脑部神经元的代谢。

本研究发现,EVS组及非EVS组,治疗后患者整体认知功能有所改善。EVS组治疗后患者的整体认知功能、执行功能及注意与处理速度在6个月随访后,仍有持续改善。Deng等[23]研究证实,严重的椎基底动脉狭窄引起的低灌注会导致即时记忆、视觉范围和延迟记忆等方面的广泛认知障碍。基底动脉狭窄可以导致枕叶、颞叶和丘脑等重要结构的低灌注,从而引起认知功能改变,如执行功能、视空间能力等认知功能下降[24]。Scherr等[25]报道颈动脉狭窄患者经EVS治疗后认知功能改善。Lal等[26]研究发现颈动脉内膜剥脱术后可改善颈动脉狭窄患者的认知反应,改善患者的生活质量。有研究表明颈动脉严重狭窄可造成大脑慢性低灌注状态,由于长期的脑灌注不足,神经细胞能量代谢障碍,导致不同程度的认知功能受损。而当狭窄改善,灌注增加时,细胞代谢也随之改变[27]。无论是颈动脉支架植入术还是颈动脉内膜剥脱术均可改善患者的认知功能。脑卒中是认知功能的危险因素之一,动脉狭窄是脑卒中的独立危险因素,椎基底动脉狭窄解除后危险因素消除,脑梗死发生率降低,特别是丘脑、海马等关键部位的梗死。基底动脉狭窄解除后,脑组织灌注增加,脑白质之间的联络及联合纤维受损减轻,从而也可防止脑白质病变导致的认知功能障碍。

目前国内外针对椎基底动脉狭窄与认知功能障碍关系研究较少。本研究证实椎基底动脉狭窄EVS治疗对认知功能的改善作用。并通过CTP评估EVS对于脑血流灌注的改善作用,从而对于椎基底动脉狭窄患者的EVS治疗提供临床依据,以期降低VCI的发生率,提高患者生存质量,减轻社会、家庭负担。