针灸治疗良性甲状腺结节有效性及安全性的系统评价

李 容 苟春雁 王毅刚 徐钰棋 林小丁

1.成都中医药大学针灸推拿学院，四川 成都 610075；2.国家中医药管理局全国名中医王毅刚传承工作室，重庆 400021；3.重庆市中医院，重庆 400021

良性甲状腺结节(nodular goiter，NG)又称“结节性甲状腺肿”，是一种常见的内分泌疾病，由甲状腺细胞局部异常生长引起的结构改变性病变[1]。流行病学显示：约5%的人可于体表触摸到甲状腺结节，约在50%～60%健康人中可检测出甲状腺结节[2]。近年来其患病率和癌变率都有所上升，其恶性的风险为4%～6.5%[3]。目前甲状腺结节的发病机制较为复杂，尚未统一定论。大多数研究者认为，本病可能与遗传因素、碘状态、电离辐射、生活方式、环境污染、高雌激素水平、高胰岛素分泌等因素密切相关[4]。

目前良性甲状腺结节的西医治疗方式主要采用甲状腺激素抑制、经皮乙醇注射治疗、热消融、放射性碘治疗或手术切除等；对于无症状的良性结节(<4 cm)，常采取观察随访的方法；对于癌症诊断及有临床症状的甲状腺结节，采用手术治疗[5]；但常因不良反应大、手术治疗并发症等弊端，而均存在应用局限[6]。

针灸作为传统中医非药物疗法的一种，近年来，关于针灸用于良性甲状腺结节的研究日益增多，并以疗效确切，副作用小等优势逐渐得到重视[7-10]。但已发表的RCT大多为单中心、小样本研究，研究质量参差不齐，缺乏一定的说服力。因此本研究全面收集目前已经公开发表的中、英文文献，系统评价针灸治疗良性甲状腺结节的有效性及安全性，以期为临床决策提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 文献来源 通过计算机检索中国知网期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据知识服务平台数据库(Wanfang)、中国生物医学文献数据库(CBM)、美国医学在线(PubMed)数据库、Embase 数据库、科学引文索引文摘(Web of Science)数据库、国际循证医学图书馆(The Cochrane Library)等数据库，检索时间从数据库建库至2022年5月。

1.1.2 文献检索 对检索词进行主题词联合自由词检索。中文检索词：针刺、针灸、电针、温针、毫针、耳针、腹针、埋线、埋针、浮针、体针、良性甲状腺结节、甲状腺结节、结节性甲状腺肿，随机对照试验。英文检索词：acupuncture、moxibustion、electroacupuncture、warm acupuncture、hand acupuncture、auricular needle、ear-acupuncture、acupoint catgut embedding、benign thyroid nodules、Nodular Goiter、Goiters，Nodular、RCT。此外，追溯参考文献获得相关补充文献。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准 ①研究对象：受试者符合良性甲状腺结节、结节性甲状腺肿的临床诊断标准，并经甲状腺超声确诊。西医诊断标准：参照美国甲状腺协会发布《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》[4]。不限性别、年龄、地域、种族以及疾病进程。②研究类型：已经公开发表的临床随机对照试验，不限国籍、语言种类。③干预措施：治疗组为单纯针灸(单纯针刺或者针灸综合疗法)或者针灸联合常规药物治疗，对照组包括空白对照、常规药物治疗。④结局指标：主要结局指标为临床总有效率；次要结局指标包括甲状腺结节直径、甲状腺结节体积、甲状腺功能指标、中医证候评分及安全性评价。

1.2.2 排除标准 ①未公开发表的文献以及医学研究；②重复报道的文献；③数据不完全或无法获取全文的文献，联系原作者仍无法获得者；④对照组包含针灸疗法的文献；⑤非RCT类的研究文献，如文献综述、细胞或动物类基础研究、个案报道等。

1.3 文献筛选及数据提取 由2名评价员按照流程独立进行文献筛选、数据提取，然后交叉核对。若出现意见分歧，则先相互讨论，若不能达成一致则请由导师作为第三方评价员协助裁决。资料提取采用统一的资料提取表，提取内容包括：①纳入研究的基本信息：第一作者、发表时间、各干预组样本量、年龄、性别、病程、干预措施、频次和疗程；②偏倚风险评价的相关因素：随机方法的产生、分配隐藏、盲法及随访情况；③结局指标：临床总有效率、甲状腺结节直径、甲状腺结节体积、甲状腺功能指标、中医证候积分及安全性评价。

1.4 偏倚风险评价 本研究采用Cochrane Handbook 5.3指南提供的risk of bias工具独立进行质量评价，若意见分歧则相互讨论以达成一致意见，若不能达成一致意见则请第三方评价员协助裁决。主要内容包括：①随机方法的应用；②分配方案的隐藏；③盲法实施(受试者及研究人员的盲法的实施、结局评价者的盲法的实施)；④结果数据的完整性；⑤选择性结局报告；⑥其他偏倚。由2名研究者对立进行风险评价，风险等级根据每个条目具体情况评定为“low risk”“high risk”“unclear risk”。若出现分歧，请导师作为第三方评价员进行评判。

1.5 异质性分析 如果纳入研究存在明显的临床异质性，则需要根据临床异质性决定亚组分析方案，若无明显临床异质性，采用χ2检验进行异质性检验(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性的大小。若I2≤50%，则说明异质性低，采用固定效应模型进行合并分析；若I2>50%，表示各研究间存在较高异质性，通过亚组分析及敏感性分析寻找异质性来源；若无法发现，则采用随机效应模型进行合并分析或只进行描述性分析。

1.6 统计学分析 采用RevMan 5.3软件及Stata 14软件进行Meta分析。二分类变量资料采用相对危险度(RR)进行分析，连续性变量资料采用均数差(mean difference，MD)或标准化均数差(standardized mean difference，SMD)进行分析，同时计算其合并效应量及其95%可信区间(confidenceinterval，CI)。并结合I2值定量判断统计学异质性的大小，若I2≥50%则统计学异质性较大，则采用随机效应模型进行合并分析或只行描述性分析。当纳入研究≥10篇时，采用绘制倒漏斗图来评估潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初检共获得相关文献265篇，严格按照纳排标准剔除235篇文献。最终剩下30篇；通过全文阅读后，纳入标准与研究目的不符的16篇文献被剔除。最终共纳入文献14篇中文文献[11-24]。文献筛选流程及结果如图1所示。

2.2 纳入文献的基本特征 纳入14篇RCT文献的发表时间为2015年至2022年，其中3篇为学位论文，11篇为学术期刊论文。研究对象共计1239例。其中试验组620例，对照组619例。14篇文献试验组和对照组在性别、年龄、病程等基线资料的比较上，差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。14篇文献干预措施均以针灸为主，其中有6篇以单纯针刺为干预措施，1篇采用腹针，1篇采用火针，其余7篇采用针刺联合其他疗法。结局指标：所有研究均报道了临床总有效率，有10项研究报告了甲状腺结节直径，有5项研究报告了甲状腺结节体积，有6项研究报告了中医证候积分，其中有1项分别报告了各症状的具体积分变化情况，有7项研究报告了甲状腺功能指标，有8项研究报告了安全性评价。文献基本特征见表1。

表1 针灸治疗良性甲状腺结节纳入文献基本特征表

2.3 文献质量评价 根据 Cochrane Handbook 5.3提供的偏倚风险评价工具进行评价[25]。①随机序列的产生方法：10项研究[12-15，18，20-24]采用随机数字表法，1项研究[11]采用计算机随机法，2项研究[16-17]仅提及“随机”而未具体说明随机方法，1项研究[19]采用等分进行分组；②分配隐藏：有2项研究[12-13]采用信封法随机化分组方案隐藏，故评估为低风险，其余研究均未提及分配隐藏，故评估为风险不确定；③对受试者及研究者施盲：所有研究均未提及；④对结局评价者施盲：所有研究均未提及；⑤不完全性结局数据：3项研究[11，13，16]提及剔除及脱落例数，均未采用意向性分析。其中，2项研究[11，16]报告了剔除及脱落例数，但未提及原因，1项研究[13]详细报告了剔除及脱落原因，其余研究未提及；⑥选择性报告：有1项研究[17]结果中未报道方法部分预先计划的结节体积和甲状腺功能指标，故评估为高风险，其余研究未提及；⑦其他偏倚：无。偏倚风险评估结果如图2和图3所示。

图2 针灸治疗良性甲状腺结节纳入研究的偏倚风险评估图

图3 针灸治疗良性甲状腺结节纳入研究的偏倚风险汇总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 共14篇研究[11-24]报告了临床总有效率。异质性检验：I2=86%，随机效应模型结果显示：针灸疗法治疗良性甲状腺结节临床有效率优于其他疗法 (RR=1.42，95% CI[1.18，1.70]，P=0.0002)，差异具有统计学意义。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究结果仍然是稳定。如图4所示。

图4 针灸治疗甲状腺结节的临床总有效率的Meta分析森林图

2.4.2 甲状腺结节直径 10篇研究[11，13，15-16，18-20，22-24]报告了治疗前后甲状腺结节直径变化情况，运用连续性变量分析，P<0.00001，I2=79%，差异具有统计学意义，表明针灸治疗前后，能缩小甲状腺结节直径。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究结果仍然是稳定。但由于纳入研究异质性较大，我们根据干预措施类型对10篇研究进行亚组分析，其中针灸对比药物组有3篇[16，23-24]、针灸联合药物对比药物组有6篇[13，15，18-20，22]、针灸对比空白对照组1篇[11]。针灸单独或联合药物治疗与药物治疗相比，在缩小甲状腺结节直径方面有明显优势，差异具有统计学意义。如图5所示。

图5 针灸治疗甲状腺结节的结节直径的Meta分析森林图

2.4.3 甲状腺结节体积 共5篇研究[14-15，18-19，21]报告了治疗前后甲状腺结节体积变化。异质性检验：I2=52%，存在一定的异质性，采用随机效应模型进行分析，Meta 分析结果显示：与其他疗法相比，针灸疗法可明显缩小甲状腺结节体积[MD=-0.18，95% CI(-0.35，-0.01)，P=0.03]。差异有统计学意义。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究结果仍然是稳定。详见表2。

表2 针灸治疗良性甲状腺结节患者的 Meta 分析结果表

2.4.4 甲状腺功能指标 共7篇研究[13-16，20-22]报告了甲状腺功能指标变化情况。

2.4.4.1 游离三碘甲状腺原氨酸(FT3) 固定效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义[SMD=-0.14，95%CI(-0.31，0.04)，P=0.13>0.05]，针灸组在调节游离三碘甲状腺原氨酸方面，与非针灸组相比无明显优势。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究结果仍然是稳定。详见表2。

2.4.4.2 游离甲状腺素(FT4) 固定效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义[SMD=-0.03，95%CI(-0.21，0.14)，P=0.72]，针灸组在调节游离甲状腺素方面，与非针灸组相比无明显优势。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究结果仍然是稳定。详见表2。

2.4.4.3 促甲状腺激素(TSH) 根据异质性检验：I2=84%，采用随机效应模型分析，Meta分析结果显示：两组差异无统计学[SMD=-0.08，95%CI(-0.53，0.38)，P=0.74]，表明针灸组在调节促甲状腺激素方面，与非针灸组相比无明显优势。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究结果仍然是稳定。详见表2。

2.4.5 中医证候积分 共5项研究[13-16，24]报告了治疗前后中医证候积分，根据异质性检验显示：I2=86%，各研究间异质性较高，采用随机效应模型进行分析，[SMD=-1.33，95%CI (-1.96，-0.70)，P<0.0001]，差异具有统计学意义。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究结果仍然是稳定。详见表2。

2.4.6 安全性评价 共8篇研究[11-15，19，21-22]在治疗后进行了安全性评价，共810例患者，试验组405例，对照组405例。试验组在治疗前后均无不良反应出现。两组在治疗前后血常规、肝肾功及电解质等指标检测未见异常。其余6篇研究均未报道不良反应情况。

2.4.7 GRADE证据分级 结局指标的 GRADE 证据质量分级详见表3。

表3 针灸治疗良性甲状腺结节患者的GRADE证据分级表

2.5 发表偏倚 对于纳入文献≥10的结局指标，可通过漏斗图校验发表偏倚。本研究对临床总有效率与甲状腺结节直径2项结局指标绘制漏斗图。对于甲状腺结节直径变化，Begg’s test 结果显示Pr>︱z︱=0.592，Egger’s test 结果显示P>︱t︱=0.386，提示存在发表偏倚的可能性较小；对于针灸治疗后临床总有效率，Begg’s test 结果显示Pr>︱z︱=0.324，Egger’s test 结果显示P>︱t︱=0.363，提示存在发表偏倚的可能性较小。

3 讨论

本研究对纳入的14篇针刺治疗良性甲状腺结节的RCT文献进行系统评价，结果显示针灸可显著缩小患者甲状腺结节直径、体积，尤其是在提高临床总有效率上具有较好的疗效，证据质量被评为“中等”。另外针灸对改善中医证候积分具有优势。针灸与其他治疗方案相比，对甲状腺功能指标改善不明显。纳入的14个研究中，有8项研究进行了安全性评价，均无与针灸相关的不良反应。本研究纳入研究中大多数RCT选取甲状腺结节处的阿是穴进行围刺。围刺法是通过各经脉、络脉、孙络、浮络和皮部之间相互的联系，从而达到祛邪、活血、行气、散淤的功效[21]。

中医学并无甲状腺结节病名，根据其临床表现，可将其归属于“瘿瘤”“瘿病”的范畴。《严氏济生方》中记载：“人之气血，循环一身，常欲无滞留之患，调严氏济生方摄失宜，气凝血滞，为瘿为瘤。”[26]严用和认为本病病因常因痰湿、气滞、瘀血搏结壅滞于颈前部所致[27]。本病的发生亦与个人体质、情志、饮食、情志及地域等密切相关。当以“软坚散结”为治疗大法。孙思邈在《备急千金要方》中描述“凡病皆由血气瘀滞不得宣通，针以开导之”，表明针灸常用于治疗本病。西医学对于甲状腺结节的发病机制尚无统一定论，因治疗手段有限且不良反应多等弊端，临床应用受到限制。然而随着病情的进展，结节进一步增大，癌变的风险也进一步升高。

既往中药治疗甲状腺的Meta分析表明中药内服治疗甲状腺结节有效，而内外治法联合比单用内治法效果更优[28]。针灸疗法因其操作简单、疗效显著、副作用少等优势，近年来，被已广泛应用于甲状腺结节的治疗。针灸疗法直接作用于患处，能够改善局部微循环，促进肿块的消散，减少癌变的风险。现代研究表明，针灸可从中枢调节和局部调节两个方面促进甲状腺结节的消散。针刺使甲状腺局部温度升高，促进局部血液循环，改善血流动力学，加速甲状腺组织的新陈代谢[29-31]。针灸刺激可转化成生物电活动，到达下丘脑，兴奋大脑皮层，调节中枢系统，使下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴功能得到正向调节，促进甲状腺激素水平恢复正常[32]。针刺肿块局部，使皮肤化学感受器接收针刺刺激，调节大脑皮层功能，从而抑制病理性兴奋灶，促进瘤体、肿块、结节的软化、萎缩[33]。

本研究存在以下不足：①方法学质量较低，部分研究未描述随机化方法的产生和随机分配方案的隐藏，可能存在一定偏倚；②部分结局指标存在一定的异质性，可能与试验组干预措施、频率、疗程的不统一以及纳入人群基本信息的差异有关；③纳入文献刺激强度、刺激手法、针灸器具各异，因样本量较小，无法对具体的针灸疗法进行荟萃分析；④所有随机对照试验文献均未提及随访情况，无法判断其远期效果；⑤缺乏多中心、大样本随机对照试验文献；部分研究的样本量较小，使结果的精确性降低，难以排除假阳性及假阴性的存在可能性；⑥均为中文文献，研究结果推广到其他人群时适用性降低，外推性差。在今后的研究中，需要更多的大样本、多中心、设计更严谨的RCT，做好远期疗效随访和不良反应观察，以期提供更高质量的循证医学证据。