体素内不相干运动-弥散加权成像评价不同栓塞材料经动脉化疗栓塞治疗肝细胞癌效果及预后

管清龙， 陈海波， 刘成龙， 曹耿飞， 张海潇， 崔传宝

经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治疗中晚期不可切除肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）方式之一［1-2］，临床疗效评价目前主要通过实验室甲胎蛋白（AFP）和影像学MR 检查。 但血清AFP 阳性率低，特异性不髙， 研究显示单纯AFP 诊断肝癌阳性率为60%［3-4］。MR 弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）定向测量得出的表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值可反映活体组织功能代谢情况［5］，而体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）-DWI 可提供细胞密度或肿瘤供血血管等信息［6］，明显优于DWI。 基于双指数模型［7］的IVIMDWI 有纯弥散系数（D 值）、伪弥散系数（D*值）和灌注分数（f 值）等3 个定量指标参数，目前临床实践中有报道应用部分参数评价TACE 治疗HCC 效果，但对IVIM-DWI 评价不同栓塞材料TACE 治疗HCC 效果及预后的研究报道鲜见。目前临床常用栓塞材料有载药聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）微球（简称载药微球）、PVA 颗粒、碘化油等［8］。不同栓塞材料根据其直径大小对肿瘤供血动脉进行逐级栓塞以及制作工艺是否短时间吸收和降解加以区别。 本研究采用不同栓塞材料TACE 治疗HCC， 评价IVIMDWI 参数预测近期治疗效果及预后的准确度。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2019 年6 月30 日至2022 年12 月30 日山东第一医科大学第二附属医院和新疆医科大学第一附属医院采用TACE 治疗的84 例不能手术切除HCC 患者临床资料。 其中男55 例，女29 例，中位年龄62 岁，肿瘤原发灶-淋巴结-远处转移（tumornode-metastasis，TNM）分期为T1～3N0M0。 入组标准：①肝功能Child-Pugh 分级A、B 级；②无MRI 检查禁忌证。 排除标准：①不同意IVIM-DWI 序列检查； ②肿瘤最大径＞20 cm； ③心肺功能差，Child-Pugh 分级C 级；④无法配合完成随访。 TACE 术中根据患者病情使用不同栓塞材料，术前患者均签署手术知情同意书。 患者一般资料见表1。

表1 患者一般资料比较

1.2 检查方法

TACE 术前及术后1、6、12 个月行肝脏MR 平扫、IVIM-DWI 扫描及多期动态增强扫描检查，期间可重复介入治疗。 使用Discovery MR 7503.0T 型MR 仪（美国GE 公司），8 通道体部相控阵线圈，检查前患者禁食4 h 并接受呼吸训练。 MR 扫描序列：屏气横轴位T1WI 双回波序列， 横轴位T2WI 脂肪抑制序列，呼吸触发横轴面IVIM-DWI；选择扫描参数进行扫描，不同b 值下采集数据；用高压注射器经手背静脉注入对比剂钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）（剂量：0.2 mL/kg，速率：2.5 mL/s）， 行横轴位屏气3D LAVA-XV 多期动态增强扫描；分别采集动脉期、门静脉早期、门静脉晚期及延迟期图像。

1.3 图像后处理

将感兴趣区（ROI）置于病灶含实性成分最多的扩散受限信号最明显区域层面，数据导入GE AW4.6 工作站，用Functool 软件对IVIM 图像进行后处理。 选择单指数模型处理，计算ADC 值；选择双指数模型处理，生成D 值、D*值及f 值。 同一病灶数据需测量3 次，取平均值。

1.4 TACE 及疗效评价

采用改良Seldinger 技术穿刺插管， 根据DSA图像评估HCC 病灶位置、数量、滋养动脉来源等情况；对滋养动脉逐支行超选择性动脉化疗栓塞［粒径300～500 μm CalliSpheres 载药微球 （江苏恒瑞医药公司）吸附吡柔比星（10 mg/支）或常规PVA 颗粒，或碘化油栓塞，灌注奥沙利铂+羟基喜树碱及氟尿嘧啶等化疗药物］， 栓塞完成示肿瘤染色完全消失，周围细小静脉显影。 由影像科3 名高年资医师阅读MR 图像，对相关参数取得一致意见后作出评价结果。 根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）［9］评价术后疗效，结果为完全缓解（completer response，CR）、部分缓解（patial respons，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）为稳定组，疾病进展（progressive disease，PD）为进展组。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。 正态分布计量资料以±s 表示， 根据资料是否正态分布用独立样本t 检验、 配对样本t 检验或Mann-Whitney U 检验对比不同栓塞材料TACE 前后IVIM 参数变化。 采用Cox 回归进行多因素分析，绘制受试者工作特征曲线（ROC）获得曲线下面积（AUC），确定Cut-off 值、灵敏度和特异度，找出TACE 后近期疗效的独立影响因素。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

不同栓塞材料TACE 前后IVIM 参数比较结果显示，ADC 值差异有统计学意义（P=0.003），载药微球组显著高于碘化油组；D 值差异无统计学意义（P=0.349）；D*值差异有统计学意义（P＜0.01），载药微球组、碘化油组均显著低于PVA 颗粒组；f 值差异有统计学意义（P=0.032），载药微球组显著低于碘化油组； 不同栓塞材料TACE 前后IVIM 参数差异有统计学意义（均P＜0.01），见表2。

表2 不同栓塞材料TACE 治疗前后IVIM 参数比较

术后随访6 个月mRECIST 评价结果显示，3 种栓塞材料TACE 治疗后对患者病情缓解情况并不相同，载药微球组TACE 后缓解率高于PVA 颗粒组和碘化油组（均P＜0.05），碘化油组TACE 后肿瘤进展率高于载药微球组和PVA 颗粒组（均P＜0.05），见表3。

表3 mRECIST 评价疗效［n(%)］

TACE 治疗前后不同疗效组IVIM 参数比较见表4。稳定组治疗前f 值显著高于进展组（P=0.005），治疗后ADC 值显著高于进展组（P=0.029）。

表4 TACE 治疗前后不同疗效组IVIM 参数比较

截止36 个月随访，以患者死亡为结局指标，载药微球组、 碘化油组及PVA 颗粒组分别死亡22、17、15 例，中位随访分别为30、19、26 个月，总平均生存时间为25 个月， 总生存时间差异有统计学意义（P＜0.01）， 见图1；Cox 多因素生存回归分析年龄、肝功能Child-Pugh 分级、AFP 含量、肿瘤大小，治疗前ADC 值、D 值、D*值、f 值及治疗后ADC 值、D 值、D*值、f 值等12 个参数， 结果显示治疗前D 值、D*值及治疗后D 值、D*值、f 值是TACE 近期疗效的独立影响因素（均P＜0.05），见表5。

图1 不同栓塞材料TACE 治疗HCC 生存曲线

表5 Cox 多因素分析临床及IVIM-DWI 参数

TACE 治疗前后ROC 分析显示，治疗前D 值和治疗后D 值AUC 更高（均P＜0.01），其灵敏度、特异度及Cut-off 值见表6，ROC 曲线见图2。

图2 部分IVIM-DWI 参数ROC 曲线

表6 部分IVIM-DWI 参数对TACE 治疗近期疗效预测价

3 讨论

病理学分析发现，HCC 瘤体血供越丰富分化越差，恶性度越高［10］。 利用导管超选择至肿瘤供血动脉灌注化疗药物是TACE 治疗基本原理，使肿瘤组织缺血缺氧及坏死［11］。目前评价TACE 治疗HCC 效果的最佳MR 功能成像技术有灌注加权成像（PWI）、MR 波谱（MRS）成像、DWI 等。 MR-DWI 临床应用较广泛，通常肿瘤细胞增殖速度越快、细胞密度越高及细胞间间隙越窄，肿瘤内水分子运动受限更严重，图像上ADC 值越低［12］。

本研究中TACE 治疗HCC 前后IVIM-DWI 相关参数对比显示，术后ADC 值、D 值均高于术前，D*值、f 值均低于术前，差异均有统计学意义，考虑与TACE 后HCC 组织缺血、缺氧，逐渐变性坏死，溶酶体酶作用下细胞间隙增大，组织内水分子运动更自由相关；TACE 后载药微球组ADC 值显著高于PVA颗粒组和碘化油组，PVA 颗粒组D 值显著高于载药微球组和碘化油组，载药微球组D*值显著低于碘化油组和PVA 颗粒组，载药微球组f 值显著低于PVA颗粒组和碘化油组，表明TACE 治疗HCC 选择合适的载药微球栓塞，使肿瘤细胞密度和水分子运动受限降低，ADC 值和D 值明显升高， 栓塞效果可能更彻底，其原因可能是术中灌注化疗药或所载化疗药引起肿瘤细胞坏死、细胞膜完整性破坏、水分子自由度增加，而术后D*值和f 值降低，与栓塞后肿瘤毛细血管网微循环灌注降低有关。 马霄虹等［13］采用IVIM 评估肝癌TACE 后疗效，结果显示TACE 后D值变化值在稳定组与进展组间差异有统计学意义。Park 等［14］发现HCC 患者TACE 前D*值较高，预后通常较差。 本研究中稳定组中载药微球治疗效果明显优于PVA 颗粒和碘化油，这与余磊等［15］研究结果一致，表明粒径相近的载药微球与PVA 颗粒、碘化油相比，对靶血管末梢性永久栓塞更加彻底，肿瘤坏死更明显；而PVA 颗粒形状不规则，与对比剂混合后出现膨胀， 对末梢血管栓塞可能会不彻底，引起肝内新发侧支循环，导致肿瘤复发。 本研究中不同疗效组IVIM 参数比较显示，TACE 前后稳定组f值变化差异有统计学意义， 主要源于f 值受到微血管密度影响，TACE 后载药微球组病灶毛细血管微循环灌注发生改变，影响了血管生成速度，引起血管扩张、炎性改变等。 有研究报道稳定组和进展组中D 值和D*值变化与TACE 治疗HCC 密切相关［16］，这是所选取指标和侧重点不同所致。本研究通过多因素分析发现治疗前D 值、D*值及治疗后D 值、D*值、f 值是TACE 近期疗效的独立影响因素， 其中D 值对TACE前、后疗效的预测效能最佳（AUC 分别为0.878、0.791），Cut-off 值分别为0.505×10-3mm2/s、0.785×10-3mm2/s时，可预测为疗效差；因此认为治疗前后D 值可预测TACE 治疗HCC 近期效果，对临床治疗有指导意义。有研究报道ADC 比值是TACE 治疗HCC 后1 个月预后的独立预测因素［17］。但本研究中ADC 值危险因素评估差异无统计学意义，这可能与随访时间短有关。

本研究尚存局限性：①样本量较小和化疗药物有选择； ②IVIM-DWI 中ROI 为扩散受限最明显的实性区域，未将坏死、出血等区域包含在内；③b 值选择需要进一步优化； ④未分析病理类型与IVIMDWI 参数相关性。