经动脉灌注化疗联合碘化油化疗栓塞治疗晚期结直肠癌

丁小龙， 王 帅， 马耀臻， 殷美攀， 刘 涛， 靳水玲， 李晓冰， 李春霞，韩新巍， 吴 刚

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一，其新发病例数和肿瘤相关死亡人数在全世界所有肿瘤中均位居第三［1-2］。尽管手术切除是治疗CRC 最佳选择，但40%～50%CRC 患者可能出现远处转移，失去手术机会，使得5年总体生存率不足10%［3-4］。 对于CRC 无法手术患者，建议先行转化治疗，但一些患者即使在多次治疗后仍会出现疾病进展［5］。 经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 是治疗CRC 肝转移的有效治疗方法之一［6］，但目前关于经导管动脉灌注化疗（transcatheter arterial chemoinjection，TAI）联合碘化油化疗栓塞治疗原发性晚期CRC 的报道鲜见［7］。 本研究旨在评估TAI 联合碘化油化疗栓塞治疗晚期CRC 的安全性和有效性。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2016 年6 月至2022 年12 月郑州大学第一附属医院收治的37 例接受TAI 联合碘化油化疗栓塞治疗的晚期CRC 患者临床资料。 其中男23 例，女14例，年龄（56.2±8.9）岁，32～89 岁，临床基线资料见表1。所有患者及家属均签署手术知情同意书，本研究获得医院伦理委员会许可（2021-KY-0911-004）。

表1 患者基线资料

1.2 术前准备

术前进行血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、肿瘤标志物、腹盆腔增强CT/增强MRI 等检查（见图1①②③），评估患者机体条件、肿瘤分期和病灶特征。

1.3 介入手术操作

患者仰卧于DSA 检查台上，心电图监护，双侧腹股沟区域消毒、 铺巾；2%利多卡因局部麻醉后，成功穿刺右股动脉并置入5 F 鞘管；引入0.035 英寸亲水性导丝和5 F Cobra 导管（美国Cook 医疗公司），经导管肠系膜下动脉或肠系膜上动脉造影显示肿瘤供养动脉及其肿瘤染色情况（见图2①②）， 通过导管引入2.7 F 微导管（日本Terumo 公司）至肿瘤供养动脉主干， 经微导管依次推注150 mL 5%葡萄糖溶解的奥沙利铂100 mg 和0.9%氯化钠注射液150 mL溶解的雷替曲塞2～4 mg， 推注速度为10 mL/min；灌注完毕， 将微导管超选至肿瘤供血动脉分支，透视下经微导管缓慢推注10 mg 吡柔比星＋碘化油（江苏恒瑞医药公司）乳化剂10 mL，直至血流呈淤滞状态（见图2③）；拔管，压迫止血后加压包扎。

1.4 术后处理

针对患者术后栓塞综合征给予镇痛、 止吐、退热、腹式呼吸训练等对症处理。 术后1 周进行血常规、肝肾功能及电解质等检查，1～3 个月行增强CT或MRI 评估疗效（见图1④⑤⑥）。 若患者存在肿瘤残余、复发或远处转移，则给予靶向、免疫治疗或全身化疗等后续治疗。

1.5 随访

采用门诊复诊或电话方式进行随访（1～3 个月/次），至患者死亡或2023 年3 月1 日。

2 结果

37 例患者血管造影均可见瘤体内滋养动脉增粗、迂曲，肿瘤染色明显。 肿瘤供血动脉主要为肠系膜下动脉（23/37）和肠系膜上动脉（13/37），也可见肝总动脉（5/37）、髂内动脉（4/37）参与肿瘤供血。

37 例患者共成功接受55 次TAI 联合碘化油化疗栓塞治疗，均获得成功。 碘化油乳剂使用剂量为2.9 mL（0.8～10 mL）。 患者术前存在不同程度肠梗阻（17/37）和便血（10/37）等症状，术后均得到缓解或消失。术后1、3、6、12 个月客观缓解率（objective remission rate，ORR）分别为67.6%（25/37）、67.6%（25/37）、64.9%（24/37）、56.8%（21/37），疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为91.9%（34/37）、91.9%（34/37）、89.2%（33/37）、81.1%（30/37），见表2。

表2 患者疗效评价

中位随访时间为24 个月（3～48 个月），无失访。中位无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS）为16 个月（2～47 个月）。 患者总生存曲线和PFS 曲线见图3、图4。 截至末次随访，22 例患者生存，15 例死于肿瘤终末期。

图3 患者总生存曲线

图4 患者PFS 曲线

所有患者随访期间血常规、肝肾功能及凝血功能等指标均无明显异常，均未发生严重术后并发症（出血、肠穿孔、肿瘤播散、异位栓塞等）。 术后常见不良反应为胃肠道反应、 发热、 腹胀、腹痛、骨髓抑制等。 参照美国不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）标准评定等级，所有患者均未出现Ⅲ/Ⅳ级不良反应，见表3。

表3 术后不良反应［n(%)］

3 讨论

晚期CRC 治疗方法可采用静脉化疗、 放疗、腹腔热灌注或靶向、免疫疗法［8-10］。 然而，静脉化疗用药时间长，许多患者对其耐受性差，且静脉给药途径导致肿瘤细胞内局部药物浓度低， 难以提高疗效，总有效率仅为20%，还存在骨髓抑制等不良反应［11］。 放疗可引起放射性直肠炎、膀胱炎等，影响患者生活质量。 虽然靶向、免疫疗法较静脉化疗并发症少， 但治疗有效率低， 相关研究报道为11%～40%［12-13］，且部分患者仍会发生皮疹、免疫性肺炎、心肌炎等严重不良反应［14］。

恶性肿瘤往往具有丰富的血供， 为血管内介入治疗创造了条件。 经动脉向肿瘤内灌注高浓度化疗药物， 瘤组织及周围淋巴结在首过代谢和首过提取的影响下，药物效价提高2～20 倍，疗效提高4～10 倍［15］，在最大限度地提高对瘤组织打击的同时， 可有效降低全身组织对化疗药物的暴露［16］。灌注化疗后， 超选择性栓塞肿瘤组织靶血管，阻断肿瘤组织血供，可进一步控制恶性肿瘤发生发展，缓解患者症状，降低肿瘤分期，为后续治疗创造条件。

近年来，由于对肠道等空腔脏器血管、侧支循环以及组织缺血耐受性的深入研究，介入栓塞技术在治疗原发性胃肠道肿瘤方面的应用越来越普遍［17-18］。既往空腔脏器介入治疗的栓塞材料多为明胶海绵［18］，而本研究使用的栓塞材料为碘化油，具有良好的流动性、载体性和肿瘤亲和性。 碘化油作为目前最普遍应用的栓塞材料，可深入各级动脉分支水平的病灶，导致血管内皮损伤和血栓形成，切断肿瘤供血动脉，并缓慢释放化疗药物，从而显著提升局部药物浓度和作用时间，明显增强化疗药物的抗癌作用。

CRC 作为空腔脏器，晚期原发病灶碘化油栓塞治疗安全性是非常重要的问题。 碘化油栓塞兔VX2结直肠肿瘤研究证实，碘化油栓塞结直肠肿瘤供血动脉是安全的［19］。 在本研究中，未观察到严重并发症或手术相关死亡病例。 碘化油化疗栓塞治疗晚期CRC 的安全性可能与以下因素有关： ①碘化油为液体栓塞剂，可在血管内流动，一方面通过血流冲刷被清除，另一方面通过毛细血管最终回流进入门静脉，在肝脏内通过巨噬细胞清除［20］；②碘化油易被正常组织中巨噬细胞所分解吸收， 从而降低正常组织发生缺血坏死风险；③超选择性栓塞降低了缺血风险；④谨慎把握碘化油使用量， 透视下达到血液淤滞状态即可。

TAI 联合碘化油化疗栓塞有如下优势： ①动脉内化疗局部药物浓度高，用量较全身化疗少，不良反应少；②栓塞肿瘤供血动脉可阻断其供血，增加局部化疗药物作用时间；③对于伴有出血的CRC 患者，碘化油栓塞可控制出血；④可快速缩小病灶，缓解或避免出现肠梗阻症状；⑤对于体质较差、伴有远处转移等存在手术禁忌患者，TAI 联合碘化油化疗栓塞是一种积极有效的治疗手段。

本研究是一项小样本、单中心、回顾性研究。 我们下一步将开展多中心、大样本、随机对照临床试验，以验证TAI 联合碘化油化疗栓塞治疗晚期CRC的安全性和有效性。

综上所述，初步证明TAI 联合碘化油化疗栓塞治疗晚期CRC 是安全、有效的，具有广阔的临床应用前景，为晚期CRC 患者提供了新的治疗策略。